Modeles pharmacocinetiques et pharmacodynamiques pour la caracterisation des formes galeniques a liberation prolongee et pour l'etude de la variabilite de la reponse a un traitement anticoagulant oral

par Emmanuelle Comets

Thèse de doctorat en Sciences médicales. Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de France Mentré.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Nous avons travaille sur des formes galeniques a liberation prolongee (lar) d'octreotide, un analogue de la somatostatine utilise dans le traitement de l'acromegalie. Nous avons etudie le profil pharmacocinetique chez 8 lapins apres administration im d'octreotide-lar, a partir de 25 mesures chez chaque animal reparties sur 49 jours. Le taux de liberation, obtenu par deconvolution, a ete caracterise par regression non parametrique. Nous avons compare plusieurs modeles pour decrire les trois processus responsables de la liberation, en estimant les parametres chez chaque lapin par regression non lineaire. Dans le modele retenu, la disposition est instantanee, et la liberation est decrite par un modele exponentiel, un modele de diffusion non-fickienne, et un modele de weibull a induction retardee. Avec ce modele, nous avons caracterise la formulation de reference en construisant une bande de confiance pour les predictions des concentrations. Nous avons etudie l'influence sur les parametres de modifications dans la fabrication des microspheres, grace a des donnees de 14 formulations differentes. Nous avons propose plusieurs tests pour detecter des differences entre deux formulations a partir des parametres du modele. Une etude par simulations a permis de comparer les performances des tests bases sur deux approches en deux etapes (sts ou gts) ou sur une approche de population (nonmem) au test non parametrique utilisant les parametres individuels estimes. Cette etude a montre la superiorite de la methode non parametrique et de la methode de population. Enfin, nous avons developpe a partir de donnees cliniques des modeles pharmacocinetiques/ pharmacodynamiques pour decrire d'une part l'effet de la fluindione, un anticoagulant oral,


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  • Détails : 219 p.
  • Annexes : 152 ref.

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