Administration par therapie genique de facteurs neurotrophiques dans les maladies degeneratives du motoneurone

par THIERRY BORDET

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Axel Kahn.

Soutenue en 2000

à Paris 6 .

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  • Résumé

    Les amyotrophies spinales infantiles (sma) et la sclerose laterale amyotrophique (sla) se caracterisent par la perte des motoneurones et se manifestent par une paralysie et une atrophie musculaires progressives. L'apport de facteurs neurotrophiques par therapie genique pourrait favoriser la survie des motoneurones. Nous avons construit un vecteur adenoviral codant pour cardiotrophin-1 (ct-1), une neurocytokine de la famille il-6, et teste son potentiel therapeutique dans deux modeles murins de maladie motoneuronale. Apres injection intramusculaire du vecteur ct-1 chez la souris pmn (progressive motor neuronopathy), la perte des motoneurones du noyau facial et des axones phreniques a ete fortement ralentie. De plus, la preservation de l'innervation terminale des muscles squelettiques a permis d'ameliorer les fonctions neuromusculaires des animaux traites. Leur survie etait augmentee de 18%. Dans un modele de sla familiale, l'injection du vecteur ct-1 a permis de retarder l'apparition des troubles moteurs. De plus, l'atrophie musculaire neurogene et la degradation des constantes electrophysiologiques etaient ralenties. Les effets secondaires des neurocytokines limitent cependant leur application chez l'homme. Leur delivrance ciblee vers les motoneurones pourrait augmenter leur index therapeutique. Toutefois, l'injection intracerebroventriculaire d'un vecteur cntf (ciliary neurotrophic factor) ne permettait pas d'obtenir d'effet benefique chez la souris pmn. Nous avons alors propose d'autres strategies pour cibler l'action d'un facteur circulant vers les terminaisons nerveuses. Nous avons fusionne la proteine ct-1 au domaine carboxyterminal de la toxine tetanique (ttc) et montre que cette proteine acquerait un tropisme neuronal

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Informations

  • Détails : 253 p.
  • Annexes : 595 ref.

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  • Bibliothèque : Université Pierre et Marie Curie. Bibliothèque Universitaire Pierre et Marie Curie. Section Biologie-Chimie-Physique Recherche.
  • Disponible pour le PEB
  • Bibliothèque : Centre Technique du Livre de l'Enseignement supérieur (Marne-la-Vallée, Seine-et-Marne).
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : PMC RT P6 2000
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