Dissection des voies apoptotiques impliquant les recepteurs de mort cellulaire et la mitochondrie, et analyse de leur influence sur l'apoptose induite par la doxorubicine

par Éric Meyer

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Marie-Lise Gougeon.

Soutenue en 2000

à Paris 5 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    L'apoptose ou mort cellulaire programmee (m. C. P. ) a ete largement etudiee durant ces dernieres annees. Le recepteur cd95 (fas / apo-1), un membre de la famille des proteines homologues au recepteur de tnf-, et son ligand cd95l (fas-l / apo-1l) jouent un role important dans les mecanismes apoptotiques. Afin de clarifier le role des recepteurs cytotoxiques dans l'apoptose induite par la doxorubicine, nous avons decide de creer un systeme nous permettant d'analyser les evenements induits par ce traitement au niveau recepteur proximal et recepteur distal. Nous avons ainsi etabli des lignees de neuroblastome et des lignees lymphocytaires transfectees avec des genes connus pour leur activite anti-apoptotique (bcl-xl, bcl-2, c-flip-l et une forme mutante dominante negative de fadd), afin de bloquer le signal apoptotique a differents niveaux (distal : bcl-xl et bcl-2 ; proximal : flip et fadd(dn)). Cette approche nous a permis d'evaluer l'importance du role joue par ces differents niveaux dans le processus apoptotique global induit par la doxorubixine. Nous apportons de nouvelles donnees sur l'implication de bcl-2 dans l'apoptose induite par l'activation des recepteurs apoptotiques. Nous montrons egalement une induction de l'expression des recepteurs antagonistes pour la cytokine trail apres traitement des cellules avec un agent cytotoxique. Apres un traitement avec une tel agent, la voie mitochondriale est, dans ce systeme, plus importante que celle des recepteurs. Nous montrons aussi que l'augmentation de l'expression de molecules anti-apoptotiques peut profondement affecter les modifications du cycle cellulaire causees par un traitement a la doxorubicine. Ces observations peuvent aider a clarifier les relations existant entre le processus apoptotique et la regulation du cycle cellulaire, comprendre les evenements moleculaires et cellulaires survenant lors de la chimiotherapie, et definir les etapes importantes pour l'acquisition de resistances a cette therapie.


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