Régulation du récepteur nicotinique et du récepteur du facteur ciliaire neurotrophique dans la myasthénie grave : cas particulier de la myasthénie séronégative

par Sandrine Poëa

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Sonia Berrih-Aknin.

Soutenue en 2000

à Paris 5 .


  • Résumé

    La Myasthénie Grave (MG) auto-immune est caractérisée dans 85% des cas par des autoanticorps dirigés contre le récepteur nicotinique musculaire de l'acétylcholine (RACh). Dans sa forme séronégative (SNMG), les mécanismes pathologiques conduisant à l'inhibition de la fonction du RACh sont mal connus, mais un autre facteur auto-immun est suspecté. Les travaux de cette thèse portent sur la régulation du RACh au niveau de l'organe effecteur de la Myasthénie (le thymus) et de l'organe cible (le muscle). Au niveau thymique, nous avons montré par RT-PCR que les cellules myoi͏��des expriment tous les transcrits des formes fœtale et adulte du RACh, et par Patch Clamp qu'il est fonctionnel. Les cellules épithéliales thymiques (CET) présentent les ARNm des sous unités a,ß, e mais n'expriment aucun RACh fonctionnel à leur surface. Nous avons aussi démontré par RT-PCR quantitative que l'IFN-? et le TNF-a augmentent le taux d'ARNm de la sous-unité a du RACh dans les CET, sans aboutir à son expression membranaire. Dans les cellules myoi͏̈des, ces cytokines induisent une augmentation modérée des transcrits de la chaîne a et environ 70% d'augmentation de l'expression protéique. Cette variation d'expression thymique de l'autoantigène sous l'influence de cytokines par ailleurs associées à la Myasthénie pourrait jouer un rôle dans l'étiologie de la forme séropositive. Nous avons aussi analysé la régulation du RACh musculaire, plus particulièrement dans le SNMG. Les taux de transcrits du RACh sont augmentés dans les biopsies musculaires de patients séronégatifs. Nous avons montré que cette augmentation est reproduite in vitro par incubation de cellules musculaires avec le sérum des patients ou avec leurs IgG purifiées. Nous avons alors étudié le Récepteur du Facteur Ciliaire Neurotrophique (,CNTFR), cible potentielle de ces IgG de part son implication dans le bon fonctionnement et la structure de la jonction neuromusculaire. Nous avons démontré que les taux d'ARNm du CNTFR sont augmentés ex vivo de façon corrélée à la sévérité de la MG et in vitro, chez les patients séropositifs et séronégatifs. Cette augmentation n'est pas due à des anticorps anti-CNTFR internalisant, mais pourrait résulter d'une corégulation des gènes codant pour le RACh et le CNTFR, ou pourrait être liée à une diminution du CNTF disponible, comme cela est décrit chez le rat âgé. Compte tenu du rôle bénéfique du CNTF dans la transmission neuromusculaire, ce défaut pourrait contribuer à la variabilité interindividuelle de la sévérité de la Myasthénie. Ces travaux apportent de nouveaux éléments de compréhension de la myasthénie séronégative. Le sérum de ces patients contient au moins une autre IgG dirigée contre une protéine post-synaptique capable d'induire la régulation de l'expression du RACh. L'identification de cette cible améliorerait sans doute le diagnostic ou le traitement de la Myasthénie Séronégative. Ces résultats ont également souligné la complexité des éléments capables de réguler l'expression du RACh aux niveau physiologique et pathologique. Cette régulation du récepteur nicotinique aux niveaux thymique et musculaire pourrait être déterminante dans l'initiation et le développement de la Myasthénie Grave auto-immune.


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Informations

  • Détails : XXX-119 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

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  • Cote : DOC 2000 / 10
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