Essais vaccinaux anti VIH 1 de phase I chez l'homme : approche comparative de la réponse immune induite par un vecteur recombinant canarypox et par des lipopeptides

par Gilles Pialoux

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Jean-Gérard Guillet.

Soutenue en 2000

à Paris 5 .


  • Résumé

    La dynamique de l'épidémie VIH1 dans certaines régions d'Afrique et d'Asie, les limites opposées ça et là aux comportements individuels de prévention anti-VIH font de la recherche d'un vaccin contre l'infection à VIH1, une priorité de Santé Publique. L'élaboration d'un candidat-vaccin anti-VIH1 implique des choix initiaux en terme d'antigènes, de vecteurs, d'adjuvant, de méthodologie d'essai et de méthodes d'évaluation de la réponse immune. Nous avons dans un premier temps, à partir d'études menées chez les patients VIH1+, participé aux choix différents déterminants antigéniques notamment Gag qui associés à Env et Nef sont entrés dans la construction des lipopeptides. Dans un second temps, après avoir élaboré une méthode de sélection des volontaires sains disponibles pour des essais de phase I au niveau national, nous avons pu comparer la réponse humorale (anticorps neutralisants) et cellulaire (CTL) induite par différentes combinaisons d'immunogènes : canarypox exprimant la gp 160 MN (VCP 125), glycoprotéine recombinante (rgp 160 MN/LAI) et lipopeptides exprimant des épitopes Nef, Gag et Env. Nous avons pu ainsi comparer la tolérance et les réponses CTL ou en anticorps neutralisants dans trois essais de phase I (VAC01, VAC05 et VAC04) conduits chez 48 volontaires sains sélectionnés, avec deux modèles vaccinaux (VCP 125 + rpg 160 et lipopeptides) utilisés avec ou sans adjuvant (IFA ou QS 21). Une réponse CTL anti-VIH1 est obtenue, de manière non reproductible, dans 39% (7/18) des cas dans l'essai VCP 125 + rpg 160. Dans l'essai lipopeptides (VAC 04), nous avons détecté une réponse CTL reproductible dans 54% (13/24) des volontaires soumis à 3 injections de lipopeptides Nef/Gag/Env. La comparaison des résultats obtenus en phase I avec un vecteur recombinant canarypox et avec des lipopeptides permet de discerner certains points essentiels dans le choix d'un candidat-vaccin pour les essais de phase III : 1- le modèle préparation/rappel (" prime-boost ") est particulièrement efficace en matière de réponse anticorps et de réponse CTL. 2 - Le choix de la méthode d'analyse de la réponse CTL (dilution limite, ELISPOT, Tétramère) rend néanmoins difficile la comparaison entre les différentes réponses cytotoxiques obtenues et pose la question de l'évaluation in vivo de la réponse CTL dans les essais vaccinaux. 3 - Les lipopeptides constituent un modèle prometteur en terme de réponse B et T d'autant qu'une réponse CTL peut apparaître croisée avec des souches sauvages ce qui constitue l'un des objectifs d'un futur vaccin contre l'infection à VIH.


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Informations

  • Détails : XXIX-132 p.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.

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  • Cote : DOC 2000 / 02
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