Synthese et proprietes pharmacologiques de ligands melatoninergiques a structure furo- et pyrrolopyridinique

• Auteur / Autrice : Hervé Van de Poel
• Direction : Marie-Claude Viaud-Massuard
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences médicales
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Orléans

Résumé

La melatonine (n-acetyl-5-methoxytryptamine) est une hormone naturelle principalement secretee par la glande pineale pendant la nuit et impliquee dans le controle des rythmes circadiens chez l'homme. Il est maintenant reconnu qu'elle joue un role important dans de nombreuses pathologies telles que les troubles du sommeil, les desordres affectifs saisonniers, l'anxiete. De nombreuses etudes ont egalement mis en evidence son action sur le systeme immunitaire et sur les maladies liees au vieillissement (parkinson, alzheimer). Cependant, l'utilisation therapeutique de la melatonine est limitee car elle possede un temps de demi-vie assez faible du a une rapide metabolisation et se revele tres peu selective des sites vises. Il est donc interessant de pouvoir disposer d'analogues de la melatonine metaboliquement plus stables, presentant un caractere agoniste et/ou antagoniste, affins et/ou selectifs pour l'un ou l'autre des sous-types receptoriels melatoninergiques mt 1, mt 2 et mt 3. Dans ce but, il est envisage de preparer divers derives en remplacant le motif indolique de la melatonine par un motif furopyridinique ou pyrrolopyridinique. Les derives furo2,3-c- et 2,3-b- et 3,2-bpyridiniques substitues en position 2, 3, 5 et/ou 7 sont prepares a partir de derives pyridiniques soit par metallation du cycle pyridinique, soit par couplage catalyse par du palladium, soit par cyclisation intramoleculaire de type radicalaire. Des derives tetracycliques sont obtenus par la fusion de l'isoindole, l'isoquinoleine ou de la benzazepine sur le motif pyrrolo3,2-bpyridinique. L'acces aux structures tricycliques en serie 6,7,8,9-tetrahydropyridoindolizinique est realise au moyen d'une cyclisation intramoleculaire de type radicalaire a partir de 5-methoxypyrrolopyridines. La synthese du motif pyridopyrrolooxazinique consiste en une cyclisation intramoleculaire en milieu alcalin de 1-bromopropyl-2-oxopyrrolopyridines. Les resultats pharmacologiques de ces composes furopyridiniques et polycycliques se sont averes tres interessants, l'elaboration d'une chaine n-ethylfuramide a notamment permis d'obtenir des ligands tres affins et selectifs des sites de liaison mt 3.