Metabolisme glucidique cerebral et crises epileptiformes chimio-induites : etude de deux lignees consanguines de souris de sensibilite differente a la methionine sulfoximine

par KATY BERNARD HELARY

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées. Sciences médicales

Sous la direction de Tobias Hévor.

Soutenue en 2000

à Orléans .

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  • Résumé

    Le metabolisme glucidique cerebral est un reflet fidele des fonctions cerebrales. Ainsi, l'utilisation d'analogues du glucose comme le 2-deoxy-fluoro-glucose en imagerie medicale, comme la tomographie a emission de position, a permis de deceler des zones d'hypometabolisme chez certains patients epileptiques, en dehors des crises. Bien des aspects de ce metabolisme restent encore inconnus de nos jours. Afin de mieux comprendre les mecanismes qui conduisent a la synchronisation des neurones, a l'origine des crises, nous utilisons un modele d'epilepsie experimentale base sur l'injection a des rats et des souris d'un convulsivant, la methionine sulfoximine (mso). Ce convulsivant est un puissant agent glycogenique connu pour induire au niveau cerebral une accumulation de glycogene ainsi qu'une augmentation de la derniere enzyme cle gluconeogenique, la fructose-1,6-biophosphatase (fbpase). Afin de faire un lien entre les modifications du metabolisme glucidique cerebral et les crises epileptiformes, nous avons selectionne deux lignees de souris qui different par leur reponse epileptiforme a la mso. La lignee cba/j la plus reactive et la lignee c57bl/6j la moins reactive. Nous avons pu montre en plus de ce comportement epileptiforme different a la mso, une reponse metabolique differente a la mso entre ces deux lignees, specifiquement localisee au niveau cerebral et plus precisement au niveau de cellule a role metabolique majeur, les astrocytes. L'analyse des descendants montre une correlation genetique entre les deux phenomenes et laisse supposer que les animaux capables de realiser des reserves en glycogene cerebral avant les crises et de les mobiliser pendant la crise, resisteraient mieux aux convulsions. Pour confirmer cet effet protecteur du glycogene cerebral, nous avons entrepris de modifier de facon chronique le taux de glycogene cerebral de ces deux lignees par une strategie utilisant des adnc sens et antisens, et d'analyser les effets sur le comportement epileptique. Ces adnc ont d'abord ete etudies sur un systeme biologique simple, les astrocytes en culture cellulaire. Des resultats tres prometteurs, sur ces cellules transfectees, ont ete obtenus, ce qui nous permet d'envisager, a plus long terme, la creation de souris transgeniques. Pour ce faire, ces adnc seront utilises sous le controle d'un promoteur specifique des cellules astrocytaires, le gfap, qui nous permettra d'obtenir des souris genetiquement modifiees, avec une expression tissu specifique. Ces outils seront une aide precieuse pour une eventuelle elaboration d'agents therapeutiques.


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Informations

  • Détails : 131 p.
  • Annexes : 170 ref.

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  • Bibliothèque : Université d'Orléans. Service commun de la documentation.Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
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