Evaluation préclinique de photosensibilisants absorbant dans le proche infrarouge pour la photochimiothérapie des cancers

par Nathalie Rousset

Thèse de doctorat en Médecine. Photochimiothérapie

Sous la direction de Thierry Patrice.

Soutenue en 2000

à Nantes .


  • Résumé

    La photochimiothérapie (PDT), qui trouve des applications notamment en Cancérologie, est basée sur l'action combinée d'un photosensibilisant non toxique et de la lumière délivrée localement au niveau de la tumeur. L'une des limitations de la PDT en Cancérologie est la taille des tumeurs pouvant bénéficier d'un traitement. Les dérivés de la bactériochlorophylle, objets de cette étude, absorbent dans le proche infrarouge et pourraient permettre une pénétration intra-tissulaire de la lumière plus profonde qu'habituellement. L'objectif de cette étude a été d'acquérir, à partir de l'analyse de la stabilité, de l'incorporation et de l'efficacité du PRODUIT 1 et du PRODUIT 2, l'argumentaire préclinique pour la définition d'un photosensibilisant absorbant dans le proche infrarouge. Le PRODUIT 1 s'est avéré instable et inefficace. Cependant, son intense fluorescence amène à envisager des applications diagnostiques (sous réserve d'un tropisme tumoral et d'une stabilité corrects). Le PRODUIT 2 a été assez stable après incubation mais sensible à la lumière. Cependant, la présence de sérum humain a fortement ralenti sa photodégradation, le rendant quasiment stable lors de l'irradiation. Nous avons pu observer une agrégation du PRODUIT 2, réversible en présence de sérum humain, démontrant une interaction complexe entre le sensibilisant et le sérum. La phototoxicité du PRODUIT 2 observée in vitro, a été confirmée in vivo. La plus importante phototoxicité a été observée après un délai de 48 h entre l'injection et l'irradiation, nous encourageant à penser que l'efficacité de cet agent était plus cellulaire que vasculaire. Aucune différence d'efficacité n'a été observée entre des formulations diversement agrégées ce qui laisse supposer que l'agrégat et le monomère sont aussi efficaces ou que l'agrégation est réversible in situ. Les caractéristiques du PRODUIT 2 observées le placent en très bonne voie de développement clinique. Sa forte absorption dans le proche infrarouge le prédispose à de nombreuses indications photochimiothérapiques. Cependant, il sera essentiel de vérifier que le PRODUIT 2 présente un tropisme tumoral acceptable et que la phototoxicité observée in vivo est confirmée chez l'homme. Il sera aussi indispensable de vérifier que le PRODUIT 2 n'engendre pas de processus métastatique ou mutagène.

  • Titre traduit

    Preclinical évaluation of photosensitizers absorbing in the near-infrared band forphotodynamic therapy


  • Pas de résumé disponible.


  • Résumé

    Photodynamic therapy (PDT) is a promising therapy for a wide variety of indications including the treatment of malignant tumours. PDT is based on the combined action ofanon toxic drug and visible light locally applied on the tumour, inducing cancer cell death. The tumour size is a restrictive indication for PDT in oncology. Bacteriochlorophyll derived agents, used in this study, have an absorbance spectrum in the near-infrared band and could allow deeper tissue penetration of light than with usually used wavelengths. The purpose of our study was to acquire, from stability, incorporation and efficacy studies, preclinical informations needed for the definition of a sensitizer absorbing in the near-infrared band, susceptible to be used in clinics. PRODUCT 1 was proved unstable and ineffective. However, this very fluorescent agent brings us to consider diagnostic applications (subject to a good tumour tropism and a better stability). Various samples of PRODUCT 2 were studied and several formulations were prepared and tested. PRODUCT 2 was proved quite stable after incubation but light sensitive. However, human serum greatly reduced PRODUCT 2 photodamage, making it almost stable during irradiation. PRODUCT 2 aggregation observed appeared reversible in the presence of human serum, showing again a complex interaction between the sensitizer and serum proteins. After having verified PRODUCT 2 efficacy in vitro, phototoxicity was confirmed in vivo. The most important phototoxicity was obtained for a 48 h-delay between injection and irradiation which let us think that the agent efficacy was more direct (on tumour cells) than vascular. No difference of efficacy was observed between differently aggregated formulations, something bringing us to suppose an equivalent efficacy between PRODUCT 2 aggregates and monomers, or a in-situ reversibility of the aggregation. PRODUCT 2 properties well bring this agent on the way of clinical development. Its strong absorbance in the near-infrared band predisposes this molecule to a wide panel of PDT indications. However, it would be essential to verify that PRODUCT 2 presents a reasonable tumour tropism and that in vivo phototoxicity observed is confirmed in human. Moreover, verify that PRODUCT 2 do not induce metastatic process or mutagenic effect remains essential.

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Informations

  • Détails : 144 f.
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. f. 128-144 [150 réf.]

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. BU Santé.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 00 NANT 21-VS
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 5041
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