Synthese de composes nucleosidiques et polyheterocycliques diriges contre la replication du vih

par ANE ADJOU

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Didier Dubreuil.

Soutenue en 2000

à Nantes .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Les travaux presentes dans ce memoire portent sur la synthese de composes originaux susceptibles d'interagir avec le processus de la replication du virus du sida. Deux etapes strategiques de la replication du retrovirus ont ete ciblees : la reverse transcriptase (rt), qui controle la transcription du genome viral, et la proteine tat, qui induit la transactivation de son expression. L'inhibition de la rt a ete envisagee par l'action d'analogues de nucleosides dont les modifications concernent la partie heterocyclique (base nucleique) ou la position 3-oh. Les modifications de la partie aglycone des nucleosides ont ete realisees en serie ribose et 2-desoxyribose par couplage n-osidique entre un halogenosucre et differents azaheterocycles soufres. Les thioazaheterocycles introduits en position anomerique du sucre, de type thiaziniques (6 chainons) et thiazoliques (5 chainons), ont ete synthetises a partir de precurseurs n-thioacylamidines (1-thia-3-aza-1,3butadienes) par reaction de cycloaddition. La fonctionalisation de l'hydroxyle en 3 de la thymidine, l'un des acides nucleiques naturels essentiels, qui a constitue le deuxieme objectif de ce travail, a consiste a introduire sur cette position strategique un systeme thiaazaheterodienique (n-thioacylamidines) dont la reactivite a ensuite ete exploitee pour acceder a une variete d'analogues heterocycliques originale. L'activite de ces premiers composes a ete evaluee vis a vis du vih. Par la suite, une extension de ces travaux a concerne une etude sur l'acces a des dimeres nucleosidiques dont le lien internucleosidique, originellement de type phosphate, devait etre substitue par un enchainement thiaazaheterocyclique ou thiaazaheterodienique. Les premieres investigations infructueuses qui ont ete menees ont pose les bases d'une strategie de synthese qui constituera le developpement de ces recherches vers des oligonucleotides originaux. Dans la derniere partie du memoire l'inhibition de la proteine tat a ete etudiee par l'action de molecules polyaromatiques fonctionnalisees avec des groupements donneurs de liaison hydrogene tds. Ces analogues synthetiques ont montres une efficacite vis-a-vis de la proteine tat a laquelle ils se lient specifiquement et cec quelque soit son origine. Cette nouvelle classe d'inhibiteur de la proteine tat pourrait s'averer, compte tenu des premiers resultats biologiques tres prometteur, un complement efficace aux agents bloquants du cycle viral deja utilises contre le sida.


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Informations

  • Détails : 244 p.
  • Annexes : 295 ref.

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  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 00 NANT 2003
  • Bibliothèque : Université de Nantes. Service commun de la documentation. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 00 NANT 2003
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