Synthese d'analogues de pyrroloiminoquinones, alcaloides issus du milieu marin a potentiel anticancereux

par VALERIE BENETEAU

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de THIERRY BESSON.

Soutenue en 2000

à Nantes .

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  • Résumé

    Les alcaloides d'origine marine de la famille des pyrroloiminoquinones presentent de fortes potentialites therapeutiques : dotes d'activites intercalantes et anti-topoisomerase ii, antimicrobiennes et antifongiques, ils nous ont servi de modele pour concevoir des composes originaux a visee anticancereuse. L'activite biologique des molecules naturelles etant liee, entre autres, a la nature des groupements substituant les positions 6 et 7 du noyau 3,4-dihydro-1h-pyrrolo 4,3,2-de quinolein-8-one, notre premier objectif fut de moduler le groupement amine en position 7 de ce noyau. Les differentes amines choisies sont condensees sur le noyau tricyclique prealablement construit en six etapes. Cinq molecules ont ainsi pu etre testees pour leur activite anticancereuse sur des cellules l1210. Trois derives aminoalkyles hydrosolubles font preuve d'ic50 inferieures a 0,4 m sans toutefois montrer de specificite sur une phase du cycle cellulaire. Dans un second temps, nous avons cherche a accoler un motif thiazole d'une part, et benzothiazole d'autre part, en position 6-7 du noyau pyrroloiminoquinone. Cet heterocycle est en effet present sur un certain nombre de composes antitumoraux d'origine naturelle ou synthetique. La synthese du derive pyrroloiminoquinone-thiazole n'a pas abouti faute de pouvoir acceder au motif de base indolothiazole. Toutefois, une serie de benzothiazoles intermediaires a ete testee et a permis de demontrer l'importance de la presence d'un nitrile en position 2 du motif benzothiazolique sur l'activite biologique. Enfin, apres mise au point des quatorze etapes successives necessaires a sa synthese, le derive pyrroloiminoquinone-benzothiazole a ete obtenu sous forme d'un melange de deux isomeres. Faute de quantites suffisantes, les isomeres n'ont pu etre separes et testes. L'evaluation des intermediaires indolobenzothiazole-5,9-diones montre une cytotoxicite moderee avec une legere specificite pour les phases g2 et m.


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Informations

  • Détails : 220 p.
  • Annexes : 138 ref.

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