Vectorisation du ganciclovir par des cyclodextrines : études des complexes supramoléculaires et de l'activité antivirale sur des modèles cellulaires et murin infectés par un cytomegalovirus

par Céline Nicolazzi

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Chantal Finance.

Soutenue en 2000

à Nancy 1 .


  • Résumé

    Thèse de doctorat en sciences du médicament. La thérapie chimique antivirale s'est considérablement développée ces dernières années et de nouvelles molécules sont disponibles afin de lutter efficacement contre les maladies virales. Cependant, des problèmes sont encore rencontrés, comme la toxicité du traitement et l'émergence de souches virales résistantes. Ces problèmes sont majorés dans le cas des infections dues au Virus de l'Immunodéficience Humaine et à des herpes virus, dont le cytomegalovirus humain (CMYH), qui requièrent une prise en charge chronique de la maladie. Pour remédier à ces problèmes, nous avons étudié des vecteurs capables de transporter les molécules antivirales et ainsi d'améliorer leurs propriétés pharmacologiques. Les vecteurs utilisés sont les cyclodextrines (Cds) : il s'agit de sucres neutres formant une cage et pouvant encapsuler une grande variété de principes actifs, facilitant ainsi leur absorption et leur efficacité thérapeutique. Nous avons étudié la capacité de trois Cds natives, l'[alpha]-, la [bêta]- et la [gamma]-Cds, à former un complexe d'inclusion avec le ganciclovir (GCV), un agent anti-cytomegalovirus, en Résonance Magnétique Nucléaire et en spectrophotométrie. Nous avons testé l'influence de ces trois Cds sur l'activité antivirale in vitro du GCV contre différentes souches de CMVH. La [bêta]-Cd s'est avérée être la seule capable de former un complexe avec le GCV, et nous avons montré qu'elle pouvait induire une amélioration de l'activité antivirale in vitro du GCV. Afin de tester l'influence de la complexation des molécules anti-CMVH avec des Cds sur leur activité in vivo, nous avons développé un modèle murin d'étude d'infection à cytomegalovirus. Pour cela, nous avons déterminé les conditions expérimentales de l'infection et nous l'avons caractérisée. Sur ce modèle in vivo, nous avons mené des études préliminaires sur l'activité antivirale du GCV complexé qui ont montré une amélioration de son efficacité.


  • Résumé

    The antiviral chemotherapy has strongly grown in the last decades and new drugs are currently available for the treatment of viral diseases. Nevertheless, problems such as toxicity of treatments and emergence of resistant viral strains still occur. In the case of Human Immunoodeficiency Virus and herpes virus, including human cytomegalovirus (HCMV), infections, problems such as chronic treatment add. In arder to limit these drawbacks, we studied vectors able to carry antiviral molecules and thus to improve their pharmacological properties. The vectors used were cyclodextrins (Cds) which are neutral saccharides forming a cage in which a wide range of drugs can be encapsulated and hence have their absorption and therapeutic efficiency improved. We studied through Nuclear Magnetic Resonance and spectrometry the ability of three native Cds, [alpha]-,[beta]- and [gamma]-. Cds, to form inclusion complexes with ganciclovir (GCV), an anti-HCMV agent. We tested the influence of these Cds on the in vitro antiviral activity of GCV against various HCMV strains. Only [beta]-Cd was able to form a complex with GCV and we demonstrated that it could improve the in vitro antiviral activity, of GCV. In order to test the influence of complexation of anti-HCMV molecules on their in vivo antiviral activity, we developed a murine model of cytomegalovirus infection. We then determined the experimental conditions of the infection and evaluatecl the infectiosity of the virus in mouse organs according ta time. In this in vivo model, we carried out preliminary studies on the antiviral activity of complexed GCV with [beta]-Cd, which revealed an improvement of its efficiency.

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  • Bibliothèque : Université de Lorraine (Nancy, Meurthe-et-Moselle). Direction de la Documentation et de l'Edition - BU Santé - Pharmacie-Odontologie.
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