Rôle de la thymidylate synthase et de P53 dans la résistance cellulaire au 5-fluorouracile : implications dans la régulation du cycle cellulaire et dans la mise en place de l'apoptose

par Jean-François Mirjolet

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Jean-Louis Merlin.

Soutenue en 2000

à Nancy 1 .


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  • Résumé

    Thèse de doctorat en sciences du médicament. En chimiothérapie, avec l'utilisation du 5-fluorouracile (5FU), l'existence ou l'apparition progressive d'une résistance est un problème fréquent. La compréhension des différents mécanismes responsables est essentielle à la mise en place d'une biomodulation efficace. La thymidylate synthase (TS) est couramment décrite comme fortement impliquée dans le développement de la résistance au traitement par les fluoropyrimidines. Des taux élevés en protéines, des altérations de sa localisation subcellulaire ainsi que des mutations ont été décrits comme pouvant être responsables d'une diminution de sensibilité au 5FU. De ces faits, de nombreuses études visant à utiliser la TS comme facteur pronostic de réponse ont été effectuées. Cependant, des résultats contradictoires subsistent. La TS ainsi que le métabolisme pyrimidique (anabolisme et catabolisme) peuvent être impliqués dans la résistance au 5FU. Ainsi, nous avons démontré que les lignées les plus sensibles au 5FU possédaient des quantités basales d'uridine (Urd) et de thymidine (Thd) supérieures aux autres lignées et qu'une corrélation \ statistiquement significative pouvait être établie entre le taux basal d'Urd et la sensibilité au 5FU. De plus, pour l'ensemble des lignées, la cytotoxicité médiée par la voie ARN semble prépondérante car seules les lignées les plus sensibles ont montré des taux de fluorodésoxyuridine (FdUrd) détectables prédisposant d'une bonne sensibilité intrinsèque au 5FU. Une activité catabolique élevée de la dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) a été mise en évidence pour notre lignée la plus sensible au 5FU régulée négativement par les taux endogènes élevés d'Urd et de Thd. Le niveau de sensibilité intrinsèque au 5FU a également été défini comme étant fortement dépendant de la prolifération cellulaire et du statut p53, mais pas de l'expression ou de l'activité de la TS. Toutefois, nous avons démontré que la régulation de la TS fortement influencée par le statut p53, intervenait nécessairement dans la sensibilité au 5FU mais de façon plus indirecte, en régulant la traduction de l'ARNm p53. Le 5FU provoque un arrêt en phase G1 du cycle, significatif pour les lignées ayant une P53 active pour la transactivation. Le pourcentage de cellules à l'interface G1/S dépend du niveau d'expression de p21, lui-même affecté par le statut P53. Suite à l'accumulation en G1/S, le traitement par 5FU a conduit à la mise en place d'une apoptose pouvant être dépendante ou indépendante de P53 et de ce fait, impliquer ou pas la voie Bcl-2/Bax. Le développement de la résistance acquise a été appréhendé par l'obtention de clones résistants au 5FU après exposition continue de la lignée mère KB. Cette résistance a été la conséquence de modifications dans la régulation du cycle cellulaire car seule une corrélation entre l'indice de prolifération et la sensibilité au 5FU a pu être obtenue. La résistance au 5FU a été caractérisée comme étant la conséquence d'une mise en place moins rapide de l'arrêt en G1/S et de l' apoptose après traitement. La stabilisation de l'expression de la protéine TS au cours du traitement par 5FU a été impliquée dans les modifications d'expression de l'ARNm p53 ayant pour conséquence, un délai d'apparition du blocage en G1/S et de mise en place de l'apoptose.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
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  • Bibliothèque : Université de Lorraine (Nancy, Meurthe-et-Moselle). Direction de la Documentation et de l'Edition - BU Santé - Pharmacie-Odontologie.
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