Etude épidémiologique et moléculaire des voies métaboliques associées au glutathion dans le cancer du sein

par Magali Perquin

Thèse de doctorat en Médecine

Sous la direction de Denyse Bagrel et de Thierry Oster.

Soutenue en 2000

à Nancy 1 .


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  • Résumé

    Thèse de doctorat en génie biologique et médicale. Les glutathion 5-transférases (GST) et peroxydases (GPX) associées à la glutathion réductase (GSSR) catalysent des réactions essentielles dans la prbtection des cellules contre les molécules toxiques comme les agents anticancéreux et les espèces réactives du stress oxydant. Centrées Sur le glutathion (GSH), les voies métaboliques ainsi composées sont activées dans la plupart des tumeurs et associées au phénotype résistant. Deux approches sont développées dans ce travail. 1)Une étude épidémiologique sur 41 patientes a permis de constater l'élévation des teneurs en glutathion et l'augmentation des activités associées dans le tissu mammaire cancéreux, améliorant nettement les conditions redox intracellulaires. Les nombreuses corrélations entre les composantes du système du GSH dans le sein non malade suggèrent une organisation hautement coordonnée, mais ayant totalement disparu dans le sein cancéreux. Les niveaux de GSH et des enzymes associées sont corrélés à divers facteurs pronostiques associés à la prolifération cellulaire, suggérant l'incidence de ces inductions dans la résistance et l'agressivité du cancer mammaire. 2)Une étude moléculaire a été menée sur des lignées d'adénocarcinome mammaire humain MCF-7 sensibles ou résistantes à la doxorubicine et à la vincristine. Les niveaux d'activité et d'expression des GST et GPX sont augmentés proportionnellement au degré de résistance, alors que la GSSR et les taux de glutathion suivent une évolution inverse. Nous avons focalisé notre attention sur le rôle de la GPX que nous avons induite sélectivement par le sélénium, mais sans amélioration visible de la protection antioxydante, et sur la sous-unité GSTT2, induite dans la lignée résistante à la vincristine et dont la région 5' régulatrice du gène a été isolée en vue d'étudier son expression. Le phénotype résistant résulterait donc de la modification concomitante de voies métaboliques parallèles distincte de la réponse adaptative précoce à un cytotoxique donné.

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