Amino-analogues du L-fucose : synthèse par réaction d'hétéro-Diels-Alder asymétrique et inhibition de glycosidases

par Muriel Joubert

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jacques Streith.

Soutenue en 2000

à Mulhouse .


  • Résumé

    Les α-(1,3)-fucosyltransférases sont des enzymes de transfert impliquées dans les processus inflammatoires. Lorsque la réponse inflammatoire s'avère néfaste pour l'organisme, les inhibiteurs de fucosyltransférases devraient permettre d'interférer avec ces processus inflammatoires et de le ralentir. Le mécanisme catalytique de ces enzymes passe par un état de transition similaire à celui de l'α-L-fucosidase, enzyme d'hydrolyse de polysaccharides fucosylés. En supposant la reconnaissance du fucose identique pour les deux classes d'enzymes, les inhibiteurs d'α-L-fucosidase pourront être des précurseurs d'inhibiteurs de fucosyltransférases. Notre travail présente la synthèse et à l'évaluation de l'activité d'amino-analogues du L-fucose, inhibiteurs puissants d'α-L-fucosidase. La synthèse envisagée pour préparer les aminosucres pipéridiniques utilise la réaction d'hétéro-Diels-Alder asymétrique entre un diène achiral et un diénophile nitrosé chiral. Nous avons synthétisé un dérivé α-chloronitrosé à partir du D-ribose, qui, après étude sur divers diènes, s'est révélé être un puissant inducteur chiral. Nous l'avons alors employé comme auxiliaire chiral dans la synthèse de la L-fuco-nojirimycine, analogue pipéridinique du L-fucose. Les aminosucres pyrrolidiniques ont été synthétisés au départ d'une réaction d'hétéro-Diels-Alder asymétrique entre un diène chiral, préparé à partir d'un ester pyroglutamique, et un diénophile acylnitrosé achiral. Pour obtenir la configuration du L-fucose, nous avons mis au point une nouvelle méthode efficace d'inversion du groupement méthyle en deux étapes. Nous avons ainsi synthétisé le 4-amino-4,5-didésoxy-L-lyxose, analogue pyrrolidinique du L-fucose. L'évaluation des propriétés inhibitrices de ces aminosucres ainsi que de leurs dérivés sulfitiques et 1-désoxylés, réalisée in vitro sur des glycosidases commerciales, a révélé de puissants inhibiteurs sélectifs d'α-L-fucosidase. Une étude de relation structure/activité a mis en évidence l'importance du groupement méthyle pour une inhibition efficace de cette enzyme.


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