Synthèse de phosphinodipeptides

par Agnès Coulombeau

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale et industrielle

Sous la direction de Henri-Jean Cristau.

Soutenue en 2000

à Montpellier 2 .


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  • Résumé

    Intervenant dans de nombreuses pathologies humaines, les metalloproteases sont, aujourd'hui, considerees comme des cibles therapeutiques de premiere importance. Dans la recherche de nouveaux inhibiteurs de metalloproteases a zinc, nous avons etudie la synthese d'analogues phosphinodipeptidiques dont l'interet reside d'une part dans la tres forte analogie existant entre leur structure et celle des substrats des metalloproteases a zinc dans leur etat de transition tetraedrique, et d'autre part, dans la possibilite d'incorporation en syntheses paralleles dans des structures peptidiques plus etendues. Afin d'obtenir des esters phosphores aussi stables que possible, nous avons d'abord effectue la synthese pas-a-pas de phosphinates d'ethyle. Mais, a cause de la difficulte a purifier les intermediaires hydrogenophosphinates d'ethyle, instables a divers traitements, nous n'avons pas poursuivi dans cette voie. Nous avons alors effectue une etude de la reaction conduisant au reactif de depart, l'hypophosphite d'alkyle, pour l'obtenir avec la meilleure purete possible. Une methode generale de synthese one-pot a ainsi ete elaboree pour la preparation des phosphinates de methyle obtenus sous forme protegee impliquant l'addition de l'hypophosphite de methyle sur des imines puis celle des hydrogenophosphinates resultants sur des esters ,-insatures. Cette methode permet de faire varier les substituants aliphatiques ou aromatiques sur les carbones en et en du phosphore avec de bons rendements en produits isoles. Des deprotections totale ou selectives fournissent les produits de depart pour des syntheses peptidiques ulterieures par elongation du cote n-, p-, ou c-terminal. Enfin, quelques essais de synthese asymetrique ont ete realises a titre exploratoire, visant a diminuer le nombre de diastereoisomeres obtenus lors de la synthese.

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Informations

  • Détails : [12], 204 p
  • Annexes : Bibliogr.: p. 193-204

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 2000.MON-147
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