Synthèse d'analogues structuraux du LTB4, utilisés comme sondes du récepteur BLT

par Denis Durand

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de JEAN PIERRE GIRARD.

Soutenue en 2000

à Montpellier 2 .


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  • Résumé

    Le leucotriene b 4 (ltb 4) est un metabolite de l'acide arachidonique issu de la voie de la 5-lipoxygenase. Il joue un role majeur dans de nombreuses maladies (articulaires, gastro-intestinales, respiratoires ou de peau) via l'amplification du phenomene inflammatoire. Son action resulte de sa fixation sur un recepteur specifique membranaire nomme bltr. Recemment, celui-ci a ete clone et sa sequence est maintenant connue. La structure tertiaire ainsi que les elements responsables de la fixation du ligand restent cependant indetermines. La synthese d'analogues structuraux photoaffins du ltb 4, susceptibles de se lier de maniere covalente au recepteur devrait permettre l'etude des caracteristiques structurales du site de liaison du recepteur. Cette synthese est basee sur l'utilisation d'un motif cyclohexyle 1, 3-disubstitue mimant le systeme trienique du ligand naturel et d'un motif de type arylazide sur la partie terminale hydrophobe de la chaine. Parmi les composes obtenus, fb presente une bonne affinite (ic 5 0 0,7 m). Il a ete utilise pour former un complexe covalent avec le recepteur blt, isole sous forme de proteine recombinante dans un systeme d'expression bacterien. La photolyse a conduit a la fixation covalente de 40% de la sonde sur son recepteur. L'analyse combinee du sequencage n-terminal et de la spectrometrie de masse de type electrospray des peptides marques, generes apres proteolyse par la trypsine, montre la fixation specifique de la sonde sur les residus cys 97, ser 100 et 104, et met 101 presents sur l'helice h3, et trp 234 et tyr 237 presents sur l'helice h6 du recepteur blt. Ces residus occupent une position centrale au sein du recepteur. Le compose fb est un bon candidat pour l'etude des sites de liaison du ligand pour le recepteur transmembranaire du ltb 4.

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 2000.MON-27
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