La neurotensine : synthèse et évaluation biologique d'analogues cyclopeptidiques et pseudopeptidiques. Introduction d'aminoacides non naturels silylés, la triméthylsilylalanine et la 4-(diméthyl)silaproline

par Bertrand Vivet

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de JEAN VERDUCCI.

Soutenue en 2000

à Montpellier 2 .


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  • Résumé

    Le travail presente dans ce memoire concerne la synthese et l'etude des proprietes pharmacologiques de nouveaux analogues de la neurotensine, dans le but d'obtenir des composes resistants vis-a-vis de la degradation enzymatique et possedant une puissante activite agoniste en analgesie ou en hypothermie par voie intraveineuse. Nous nous sommes interesses dans un premier temps a la preparation d'analogues cyclopeptidiques de la neurotensine (8-13). Cette approche nous a conduit notamment a un nouveau compose actif en hypothermie apres administration par voie intraveineuse. Dans une deuxieme partie, nous avons synthetise des analogues du fragment (8-13) de la neurotensine comportant soit des liaisons reduites et un residu d-trp 1 1 soit des aminoacides non proteinogeniques silyles dont nous avons au prealable developpe la synthese. Parmi les composes prepares, certains ont presente de bonnes affinites pour les recepteurs humain de la neurotensine (hntr1 et hntr2). Les proprietes biologiques de ces composes sont en cours d'evaluation. Enfin la derniere partie de ce travail concerne la synthese d'un analogue possedant un residu gem-diamine en position c-terminale, dans le but de mettre en evidence une interaction ionique entre la neurotensine et son recepteur de haute affinite ntr1. Nous avons egalement etudie les fragmentations caracteristiques de cette classe de composes en spectrometrie de masse electrospray. L'ensemble de ce travail a permis la preparation d'un nombre important d'analogues de la neurotensine qui permettront d'approfondir les relations structure-activite.

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Informations

  • Détails : 175 p
  • Annexes : Bibliogr.: p. 144-156

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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 2000.MON-18
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