Synthèse et étude pharmacologique d'antagonistes pseudopeptidiques du récepteur B1 de la bradykinine

par Philippe Bedos

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de Jean Martinez.

Soutenue en 2000

à Montpellier 2 .


  • Résumé

    La bradykinine (bk) est une hormone peptidique endogene de 9 aminoacides intervenant au niveau physiologique dans de nombreux phenomenes tels que la bronchoconstriction, la vasodilatation ou le declenchement du signal douloureux. A ce jour 2 recepteurs de la bk ont ete clones : les recepteurs b 1 et b 2. Grace au developpement d'antagonistes selectifs puissants, l'implication des kinines a ete mise en evidence au niveau pathologique dans les phenomenes de douleur et d'inflammation. Le recepteur b 1 intervient notamment lors des inflammations de type rhinites allergiques ou infectieuses ou lors de l'hyperalgesie chronique. Cette these est consacree a la synthese chimique d'analogues pseudopeptidiques de la bk, selectifs des recepteurs b 1. Une demarche peptidomimetique a ete mise en uvre afin d'obtenir des antagonistes b 1 de structure de moins en moins peptidique. Par introduction de mimes non peptidiques dans la sequence d'antagonistes peptidiques b 2, de nouvelles molecules ont donc ete elaborees. Dans un premier temps, un mime de dipeptide de type benzothiazepinone (d-bt) introduit a l'extremite c-terminale, a permis d'obtenir 2 antagonistes puissants et selectifs du recepteur b 1 (jmv 1639 et jmv 1645). Dans un deuxieme temps, un mime contraint de tetrapeptide de type spirocyclique a ete introduit a la place du tetrapeptide central des molecules precedentes. La molecule obtenue (jmv 1640) a une bonne affinite pour le recepteur b 1 (ki = 24 nm), elle est selective et elle ne comporte plus que 3 aminoacides. Dans une derniere etape, nous avons fait une etude des relations de structure-activite, de rmn et de modelisation moleculaire, sur le compose jmv 1640 afin de determiner les positions essentielles pour l'affinite et pour essayer d'augmenter son activite.


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  • Détails : 210 p
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  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire. Section Sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TS 2000.MON-10
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