Synthèse, structure et étude de l'activité antitumorale de dérivés originaux des pyrido[1,2-a] benzimidazoles

par Marianne Dupuy

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Sciences pharmacologiques. Chimie organique, chimie thérapeutique

Sous la direction de Yves Blache.

Soutenue en 2000

à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. UFR des sciences pharmaceutiques et biologiques (1968-2014) (autre partenaire) .

mots clés

• Anticancéreux -- Résistance aux médicaments
• Médicaments -- Mise au point
• Pyridobenzimidazole

Résumé

L' existence, ou l'émergence de mécanismes de chimiorésistance sont à l'origine de nombreux échecs de la chimiothérapie anticancéreuse. Différents mécanismes sont aujourd'hui connus, en particulier celui lié au phénotype MDR (Multidrug resitance). Ce travail décrit la synthèse et l'étude biologique de nouveaux composés anticancéreux non affectés par ce phénomène. Dans cette optique, nous avons développé les voies d'accès aux composés tétracycliques dérivés de la 6,7,8,9-tétrahydropyrido[1,2-a]benzimidazol-9-one. Des dérivés pyrazoliques, pyroliques et pyrimidiniques ont été synthétisés et l'étude de cytotoxicité in vitro nous a permis de mettre en évidence parmi 16 composés testés le composé le plus intéressant : la pyrido[1',2'-1,2]imidazo[4,5-h]quinazoline. Son mode d'action a été déterminé, une étude de l'effet antiprolifératif a été réalisée sur des souris nude greffées de tumeurs humaines (A 2780), enfin une méthode analytique de dosage a été mise au point afin de déterminer le devenir de ce composé dans l'organisme.

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