Modifications de la protéine p53 et induction de l'apoptose par le NO et ses dérivés : mécanismes réactionnels et implication dans la cancérogenèse

par Laurence Aubert

Thèse de doctorat en Biologie

Sous la direction de Hiroshi Ohshima et de Paule Vasseur.

Soutenue en 2000

à Metz .

  • Titre traduit

    Modifications of p53 protein and induction of apoptosis by NO and its derivates : mechanisms of reactions and implication in carcinogenesis


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  • Résumé

    Le but de cette étude est de mieux comprendre le rôle du monoxyde d'azote (NO. ) et de ses dérivés dans la cancérogenèse. Dans la première partie de ce travail, nous avons mis en évidence qu'un traitement par un donneur de NO. , le S-nitrosoglutathion (GSNO) induit l'accumulation de la proteine p53 mais inhibe son activité de liaison spécifique a l'ADN et sa fonction anti-proliférative. Nous avons fait l'hypothèse que cette altération de p53 pourrait être due a des modifications de la protéine provoquées par le NO. Et ses dérivés. Nous avons montré que le NO. Réagit avec la protéine p53 pour former des résidus nitrotyrosines. Nous avons également observé la mort par apoptose de cellules humaines mammaires tumorales (MCF-7) traitées par 1mm de GSNO, ce qui est corrélé avec l'accumulation de la proteine pro-apoptotique Bax, un des gènes cibles de p53. Nous avons cependant montré que Bax peut s'accumuler de façon indépendante de p53 après exposition à du NO. . Une sur-production de NO. Dans les tissus enflammes, pourrait donc provoquer une inactivation partielle de p53, ce qui jouerait un rôle important dans le développement d'un cancer et le contrôle de la mort cellulaire. Dans la deuxième partie de ce travail, nous avons étudié les réactions chimiques qu'il peut se produire entre différentes espèces produites lors de l'inflammation. Nous avons montré, in vitro, que la réaction entre l'anion nitroxyle (NO-) et H2O2, en présence d'ions métalliques de transition, forme de la 8-oxo-deoxyguanosine et produit du malondialdéhyde à partir de déoxyribose, ce qui est inhibé par des chélateurs du radical hydroxyle. Nous proposons donc que le NO se comporte comme un agent réducteur pour former le radical hydroxyle en présence de H2O2 et d'ions métalliques de transition. La formation de 8-oxo-déoxyguanosine a été mise en évidence sur l'ADN de cellules MCF-7 exposées aux mélanges NO-/H2O2 et NO. / H2O2. De plus, ces deux mélanges induisent rapidement une apoptose qui peut être inhibée par un chélateur du Fer, la deféroxamine, ce qui montre l'importance d'ions métalliques de transition pour la toxicité exercée par NO-/H2O2 et NO. /H2O2

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Informations

  • Détails : 1 vol. (246 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 187-189

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