Synthèse de nouveaux dérivés aminostéroi͏̈des et phospholipides à potentialité thérapeutique et de nouvelles prodrogues lipidiques d'inhibiteurs d'enzymes

par Sandra Fouace

Thèse de doctorat en Chimie organique

Sous la direction de Yves-Marie Letourneux.

Soutenue en 2000

à La Rochelle .


  • Résumé

    Toute molécule destinée à la chimiothérapie doit satisfaire un certain nombre de critères pharmacologiques avant de devenir médicament. Malgré cette évaluation, certains médicaments ne répondent pas (ou plus) efficacement à la thérapie. La pharmacologie nécessite le développement de nouvelles thérapies médicamenteuses (association de plusieurs médicaments, utilisation des médicaments sous forme de prodrogues) et la recherche de nouvelles substances thérapeutiques. Dans ce but, nous nous intéressons aux prodrogues de type lipidique, basées sur le métabolisme des lipides. Ces molécules accèdent à la circulation générale en empruntant la voie lymphatique et évitent le drainage vers le foie. Nous pouvons penser qu'un principe actif greffé sur le cholestérol puisse être transporté dans le système lymphatique, sans subir de désactivation au cours du transit digestif, ce qui peut laisser espérer une augmentation de la biodisponibilité du médicament. Nous rapportons la conception de prodrogues constituées d'inhibiteurs enzymatiques couplés au vecteur cholestérol. Ces inhibiteurs d'enzymes sont : le 5-fluorouracile utilisé dans le traitement des cancers colo-rectaux, la desoxymannojirymicine qui montre une activité anticancéreuse, la desoxynojirymicine et le miglitol qui montrent des activités anti-virales. Le deuxième objectif du projet est la conception de nouveaux analogues lipidiques (stérols et phospholipides) à potentialité thérapeutique. Certains dérivés stérols montrent une activité antifongique intéressante. Nous rapportons la synthèse des dérivés 7- et 7- aminocholestanols. Ces aminostéroides se sont avérés être biologiquement actifs. Certains dérivés phospholipides, par l'activation d'enzymes mises en jeu dans leurs dégradations, produisent des seconds messagers qui peuvent engendrer des réactions allergiques et inflammatoires. Il est donc utile d'inhiber les enzymes responsables de ces réactions. Nous rapportons la synthèse de dérivés phospholipides potentiellement inhibiteurs de ces enzymes. Certains de ces dérivés ont montré un pouvoir anti-inflammatoire, d'autres une activité anticancéreuse.


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  • Détails : 1 vol. (176 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p. 167-171

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