Pseudopeptides dérivés d'alpha-aminoxy acides : synthèses et structures : application à l'inhibition de l'élastase leucocytaire humaine

Amide surrogates from α-aminoxy acids : syntheses and structures : application to human leukocyte elastase inhibitors

• Auteur / Autrice : Laurent Thevenet
• Direction : Régis Vanderesse
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance en 2000
• Etablissement(s) : Vandoeuvre-les-Nancy, INPL

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hydroxylamine

Sida

Élastase leucocytaire

Peptides

Mots clés libres

Chimie organique

Synthèse chimique

Pseudopeptide

Acide hydroxamique

Aminoaldehyde

Oxime

Protéine Rev

Cycle développement virus

Résumé

Nous avons étudié des pseudopeptides comportant un motif hydroxamide Ψ[CO-NH-O] : les amidoxy peptides. Ces derniers possèdent des propriétés structurales intéressantes et similaires aux hydrazide peptides Ψ [CO-NH-NII] : ils induisent un pseudorepliement γ très stable. Le motif amidoxy est, par ailleurs, introduit par simple couplage peptidique en substituant un acide a-aminé par un α-aminoxy acide. Les amidoxy peptide sont donc a priori susceptibles de remplacer les hydrazide peptides quand la synthèse de ces derniers s'avère délicate en phase homogène comme sur support solide. Un α-aminoxy acide donne naissance à deux autres familles pseudopeptidiques : les oximes peptides Ψ [CH=N-O] obtenus par couplage de la fonction aminoxy avec un α-amino aldéhyde et les amidoxy peptides réduits Ψ [CH2-NH-O] formés après réduction du lien oxime. Ce dernier peut exister sous les configurations Z et E. Seuls les (Z) -oxime peptides présentent une structure intrinsèque intéressante: un pseudorepliement β. Les (Z)-oxime peptides n'ont pu être séparés des isomères E. Quant aux amidoxy peptides réduits, bien qu'ils soient peu structurés, ils présentent l'intérêt de ne pas être protonés au pH physiologique et constituent donc des mimes potentiels de l'intermédiaire réactionnel de l'hydrolyse enzymatique. Nous avons d'une part synthétisé des inhibiteurs de l'élastase leucocytaire humaine (ELH), une enzyme dont l'activité non régulée entraîne des maladies comme l'emphysème pulmonaire. Cette étude a permis de préparer des pseudopeptides dérivés d'α-aminoxy acides potentiellement bioactifs. Les tests biologiques ont pu confirmer le comportemenr semblable des hydrazide et des amidoxy peptides. Nous avons d'autre part étudié l'interaction entre deux protéines Rev et TAP (p32) du virus du SIDA. Nous avons synthétisé des fragments de TAP (p32) susceptibles d'interagir avec Rev pour empêcher cette dernière d'accroître la production de nouveaux virions.