Etude des bases moleculaires de la specificite de differentes matrixines, de nouvelles cibles therapeutiques

par BEATRICE HOLTZ COUPRIE

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de Vincent Dive.

Soutenue en 2000

à l'INAPG .

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  • Résumé

    Les matrixines (mmps) forment une famille de metalloproteases a zinc capables collectivement de degrader l'ensemble des proteines de la matrice extracellulaire. Ces enzymes sont physiologiquement exprimees au cours des processus de remodelage tissulaires. Leur surexpression dans des situations pathologiques telles que inflammation, arthrite ou encore cancer, fait des mmps des cibles therapeutiques particulierement importantes. Jusqu'a present, dix-neuf formes humaines ont ete identifiees et sont caracterisees par une forte conservation de leur sequence en acides amines et de leur structure tridimensionnelle. Une meilleure comprehension des bases moleculaires de la specificite de ces enzymes devrait aider au developpement d'inhibiteurs et de substrats selectifs. Les etudes structurales ont montre que le sous-site s 1 des mmps est une cavite profonde dont la taille pourrait etre modulee par un seul acide amine situe en position 214. Nous avons montre, en produisant des mutants ponctuels de la position 214 de mmp-11, que le residu 214 participe au controle de l'activite et de la specificite de cette enzyme. L'etude d'un plus grand nombre de mmps montre que la seule nature de ce residu ne suffit pas a rendre compte de la selectivite du sous-site s 1. L'influence d'autres acides amines doit donc etre prise en compte. Un mecanisme de controle de l'activite des mmps est leur secretion sous forme d'enzymes latentes. Des lors, parallelement au developpement d'inhibiteurs selectifs, il apparait necessaire de pouvoir identifier precisement les mmps actives impliquees aux differentes etapes des processus pathologiques. L'etude de la degradation de deux series de substrats synthetiques fluorogeniques, variables en position p 1 ou p 1,

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Informations

  • Détails : 119 p.
  • Annexes : 275 ref.

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