L'annexine 3 dans le neutrophile : expression au cours de la differenciation et caracterisation de mutants fonctionnels

par CELINE RAGUENES NICOL

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de FRANCOISE RUSSO MARIE.

Soutenue en 2000

à l'INAPG .

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  • Résumé

    Le neutrophile permet la destruction des pathogenes lors de l'inflammation, par degranulation d'enzymes lytiques et liberation de radicaux libres dans le phagosome. Les annexines y representent environ 5% des proteines : les anx a1 et a3 sont tres abondantes et les anx a3 et a8 sont specifiques de la lignee myelocytaire. Ces proteines ont pour propriete commune de lier les phospholipides negatifs en presence de calcium. Ce travail aborde l'etude de la fonction des anx a3 et a8 dans le neutrophile. Nous avons utilise la lignee nb4, derivee d'une leucemie aigue promyelocytaire et differenciable en neutrophile par l'acide retinoique. Nous avons montre que l'anx a8 s'exprime dans la lignee nb4 mais pas dans des progeniteurs cd34 + differencies in vitro. L'anx a8 pourrait etre un marqueur de transformation cellulaire lie a la translocation t(15,17) dans ces leucemies. L'expression de l'anx a3 augmente lors de la differenciation dans les 2 modeles et semble liee a l'apparition des granules. L'anx a3 est localisee pres des granules specifiques ou a la membrane phagosomale du neutrophile. De plus, dans des cellules permeabilisees, elle augmente la secretion des granules. De nombreux mutants d'anx a3 ont ete construits en fonction des points remarquables reperes sur la structure 3-d. Le site calcium et le tryptophane 190 du domaine 3 de la molecule sont requis pour la formation de trimeres en presence de membranes et de calcium. Le n-terminal influence les proprietes d'interaction membranaire de la molecule : le tryptophane 5 maintient le n-terminal pres du cur de la proteine. En son absence, le n-terminal est tres mobile, la molecule a plus d'affinite pour les phospholipides et sa capacite de permeabilisation des membranes augmente. Nous proposons que l'anx a3 a un role physiologique dans la secretion regulee du neutrophile : son oligomerisation permettrait le trafic des granules, et des modifications du n-terminal la fusion des membranes des granules avec le phagosome.

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Informations

  • Détails : 164 p.
  • Annexes : 272 ref.

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