Caracterisation des anomalies 1q12-23 associees a la progression tumorale dans les lymphomes malins non-hodgkiniens et le myelome multiple

par PATRICIA LE BACCON

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Dominique Leroux.

Soutenue en 2000

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    Les anomalies du bras long du chromosome 1 dans les bandes 1q12-25 sont tres frequentes dans les hemopathies malignes ou elles joueraient un role dans la progression tumorale. La caracterisation moleculaire de ces rearrangements est importante pour l'identification de genes/mecanismes impliques dans la cancerogenese. Dans ce but, nous avons cartographie par hybridation in situ fluorescente, les points de cassure 1q observes chez 31 patients atteints de lymphomes malins non-hodgkiniens (lmnh), 4 lignees tumorales b malignes et 24 patients atteints de myelomes multiples (mm), avec des sondes specifiques du centromere du chromosome 1, de la bande 1q12 et des bandes 1q21-25. Trois nouveaux sites majeurs de cassure 1q ont ete identifies dans les bandes 1q12 (lmnh et mm), 1q21 proximale (2 sites, lmnh) et 1q22 (lymphomes folliculaires). La cassure 1q22 (yac 851a10) a ete clonee et le gene cible fcgr2b identifie. Une cartographie plus fine de la cassure 1q21 proximale a permis d'individualiser deux sites adjacents distincts dans une region de 2,5 mb : les clusters i (yac 934g9) et ii (intervalle 882b3-776h9). Les genes af1q et bcl9 localises dans cet intervalle sont des candidats potentiels mais, n'excluent pas l'implication d'autres genes cibles. Cette etude a egalement isole, dans cette region, une zone minimale de duplication d'environ 3 mb (intervalle 776h9-950e2) et indique aussi l'implication de mecanismes complexes de recombinaison dans la genese de ces anomalies. Enfin, le site majeur des cassures 1q est la bande juxta-centromerique d'heterochromatine constitutive 1q12. Ces anomalies conduisent toutes a un gain de sequences 1q12 et a la formation de jonctions nouvelles heterochromatine/euchromatine et pourraient perturber l'architecture et la fonction nucleaire. Dans ce contexte, nous avons etudie la distribution des domaines 1q12 dans les noyaux de lymphocytes b normaux et tumoraux, et montre, que les domaines 1q12 se localisent preferentiellement vers la peripherie nucleaire et que cette localisation pourrait dependre de l'etat d'activation du lymphocyte.

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  • Détails : 208 p.
  • Annexes : 401 ref.

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