Caracterisation de proteines identifiees comme interagissant avec l'inhibiteur du cycle cellulaire p21 w a f 1 / c i p 1

par NATHALIE FOIS ANDREOLETTI

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de RATI FOTEDAR.

Soutenue en 2000

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    Le cycle cellulaire est un mecanisme par lequel les cellules se multiplient. Ce processus fait l'objet de controles. La progression des cellules a travers le cycle est regulee par les cdks qui sont activees par liaison aux cyclines et des reactions de phosphorylation/dephosphorylation. De plus, la regulation de ces complexes tout au long du cycle cellulaire est assuree par diverses proteines dont p21 w a f 1 / c i p 1 qui inhibe leur activite kinase et permet l'arret du cycle cellulaire. Pour comprendre les mecanismes de regulation de cet inhibiteur, nous avons isole et caracterise 4 proteines interagissant avec p21 : rch1 (proteine de transport dans le noyau), tcp1 (proteine chaperone), ki (proteine homologue des sous-unites de l'activateur du proteasome pa28) et 4/140 (proteine inconnue). Nous avons confirme in vitro les interactions de p21 avec ces 4 proteines et in vivo avec la proteine ki. Les resultats preliminaires obtenus nous ont pousse a nous interesser plus particulierement a ki. Cette proteine, localisee au niveau du noyau des cellules, possede une demi-vie superieure a 5h, un niveau constant au cours du cycle et 2 sites de liaison a p21 qu'elle stabilise. L'expression de la proteine ki dans les cellules nih3t3 synchronisees en phases g1 ou s ralentit la reprise du cycle cellulaire. L'effet inverse est observe lorsque les cellules sont bloquees en phase m. D'autre part, ki en stabilisant p21 empeche un arret des cellules nih3t3 dans les phases g1 et g2/m lorsque celles-ci sont irradiees aux rayons. Les resultats obtenus ont mis en evidence de nouvelles fonctions de ki. Cette proteine stabilise p21 en interagissant avec elle et augmente sa duree de vie en la protegeant, en partie, contre la destruction par le proteasome. La liaison des 2 proteines entre elles se fait notamment au niveau d'un domaine qui ne permet pas a p21 d'assurer son role d'inhibiteur du cycle cellulaire. Dans certaines conditions, cette liaison pourrait etre rompue par d'autres facteurs.

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Informations

  • Détails : 231 p.
  • Annexes : 354 ref.

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