Etude du facteur de replication c : caracterisation de nouvelles fonctions de la large sous-unite rf-cp145

par VINCENT PENNANEACH

Doctoral thesis in Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de RATI FOTEDAR.

Soutenue en 2000

à Grenoble 1 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Le facteur de replication c (rf-c), un complexe de cinq polypeptides se lie aux amorces d'arn et fixe le pcna sur l'adn, activant ainsi l'activite processive des adn polymerases. Nous avons mis a jour, dans des cellules de mammiferes, une nouvelle fonction de rf-c influencant la survie cellulaire apres l'endommagement de l'adn. Nous avons determine que la large sous-unite de rf-c, rf-cp145, favorise la survie cellulaire apres endommagement de l'adn par radiation uv par une voie de signalisation dependante de la proteine du retinoblastome (rb). La cooperation entre rf-cp145 et rb favorisant la survie cellulaire est abrogee par la mutation du motif lxcxe de rf-cp145 ou mutation dans rb du site d'interaction avec le motif lxcxe. Nous suggerons que cette nouvelle fonction de rf-cp145 requiert la liaison avec rb via le motif lxcxe. Nous avons pu egalement etablir que le domaine b de rf-cp145 peut promouvoir la survie cellulaire apres induction de l'apoptose par tnf- (tumor necrosis factor-alpha) et bax. Rf-cp145 inhibe la condensation de la chromatine, la fragmentation de l'adn et l'activation de la caspase-3 induite par bax. Nous avons egalement montre que in vitro, rf-cp145 domaine b inhibe l'activation par proteolyse de la pro-caspase-3. Nos resultats suggerent que l'activite anti-apoptotique du domaine b est dirige vers la regulation de la phase executrice de la mort cellulaire. D'autre part, nous avons montre que le domaine de liaison a l'adn de rf-c, domaine a, a la propriete d'interagir avec des proteines. L'une des proteines interagissant avec le domaine a a ete caracterise comme etant parp (poly(adp-ribose) polymerase). Nous avons determine que differents acides amines du domaine a sont impliques dans la liaison avec l'adn et avec parp. De plus les domaines brct de xrcc1 et de l'adn ligase iii interagissent avec le domaine a in vitro. Nos resultats suggerent que non seulement rf-cp145 joue un role central lors de la replication de l'adn, mais pourrait egalement intervenir dans la regulation des voies de signalisation activees lors de stress genotoxiques. L'etude de la regulation de ces voies de signalisation par rf-c est d'une grande importance pour la comprehension des mecanismes controlant le devenir cellulaire par les acteurs de la progression normale du cycle cellulaire.


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Informations

  • Détails : 122 p.
  • Annexes : 287 ref.

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