Signalisation induite par les molecules hla de classe ii dans les cellules b lymphoides normales et malignes folliculaires

par ISABELLE MARTIN

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Jacques Sotto.

Soutenue en 2000

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    Les lymphomes b non-hodgkiniens font partie des rares tumeurs a exprimer des molecules hla de classe ii. Ceci leur permet d'interagir directement avec les lymphocytes t cd4+ qui infiltrent la tumeur (til-t). La signalisation induite par les molecules hla-dr peut induire soit l'apoptose, soit la proliferation. La premiere partie de ce travail a ete d'etudier le role joue par les molecules hla de classe ii dans l'interaction entre les til-t cd4+ et les lymphocytes b malins de lymphome folliculaire. Par l'intermediaire des molecules hla de classe ii, des clones de til-t cd4+ sont capables d'induire l'activation des lymphocytes b malins et leur entree en phase g1 du cycle cellulaire (induction du ki-67). Afin de determiner si les lymphocytes b malins presentent des anomalies intrinseques les empechant de progresser dans le cycle cellulaire, nous avons etudie dans une deuxieme partie l'effet d'une signalisation induite par les molecules hla-dr dans des lymphocytes b normaux. Nous avons d'abord montre que l'orientation vers une voie apoptotique ou proliferative ne depend pas de l'etat d'activation du lymphocyte b, mais de la capacite du ligand a regrouper les molecules hla-dr a la surface de la cellule. En effet, un ac anti-hla-dr couple a des billes de sepharose (qui mime la relation avec un lymphocyte t cd4+) induit la proliferation des lymphocytes b normaux alors qu'un ac anti-hla-dr couple a un ac secondaire, induit l'apoptose, sans entree prealable dans le cycle cellulaire. Ces resultats montrent que dans les lymphocytes b tumoraux, l'entree en cycle correspond bien a un debut de proliferation et non a un prelude a l'apoptose. Nous avons replace la signalisation hla-dr dans un contexte physiologique : les lymphocytes b recoivent d'abord un signal induit par l'interaction d'un antigene sur le recepteur a l'ag du lymphocyte b, ce qui induit une proliferation. Ensuite, ils interagissent avec des lymphocytes t cd4+, entrainant une signalisation par les molecules hla-dr dans le lymphocyte b. La proliferation induite par la stimulation du recepteur a l'ag est regulee negativement par co-stimulation avec un ac anti-hla-dr lie a un ac secondaire. Ceci se traduit au niveau du cycle cellulaire, par une diminution de la phosphorylation de la proteine prb due a une diminution d'expression des cdk2, 4 et 6 et des cyclines e et a, et a un retard d'expression de la cycline d2. Les cdkis p21 et p27 ne sont pas impliques. Nos resultats montrent qu'un signal induit par hla-dr est suffisant pour induire une proliferation. L'absence de proliferation dans les lymphocytes b tumoraux suggerent fortement la presence d'une (ou plusieurs) anomalie(s) intrinseque(s) empechant la progression dans le cycle cellulaire. Ce blocage semble etre general puisqu'il n'affecte pas que la voie hla de classe ii mais egalement la voie il4/cd40.


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  • Détails : 177 p.
  • Annexes : 393 ref.

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