Nouvelle approche experimentale du traitement de l'aplasie medullaire radio-induite par expansion ex vivo des progeniteurs hematopoietiques cd34 + : benefice potentiel de la modulation de l'apoptose radio-induite

par Michel Drouet

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Jean-Jacques Sotto.

Soutenue en 2000

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    La symptomatologie du syndrome aigu de l'irradiation est dominee dans la gamme de dose de 2 a 10 gy par le syndrome hematologique. La therapie cellulaire autologue est une nouvelle approche therapeutique de l'aplasie medullaire consecutive a une irradiation aigue accidentelle fondee sur le concept de l'heterogeneite des dommages autorisant l'epargne relative des cellules souches et progeniteurs hematopoietiques (csph). Elle consiste en la collecte et l'expansion ex vivo des csph residuels par une culture de courte duree, dans le but de produire un ou des greffons de maturites differentes capables de reduire apres reinjection la phase initiale de neutrothrombopenie, dans l'attente de la restauration spontanee. Cette approche pose le probleme de l'interference de la phase de culture avec les processus deleteres radioinduits au premier rang desquels l'apoptose. Notre etude, utilisant en premier lieu un modele d'irradiation in vitro des cellules cd34 + de primate non humain, montre que : 1/ l'apoptose radioinduite au niveau des cellules cd34 + est un processus precoce, massif pendant les 24 premieres heures, impliquant le systeme fas/fas-ligand. 2/ elle est significativement reduite (15% de survie a 24h) par un traitement precoce (<30mn apres l'irradiation ; dose 2,5 gy a 6gy) a l'aide d'une combinaison de cytokines actives aux stades precoces de l'hematopoiese (4f : scf+fl+tpo+il-3). 3/ la combinaison 4f permet une amplification (k) des cellules irradiees cultivees pendant 6 jours (2,5gy ; kcd34 + : x4,2). Nos modeles de greffe autologue de cellules saines 4-6 ou irradiees (2,5 gy) in vitro 7 montrent que : 4/ les greffons amplifies favorisent la restauration hematologique precoce granulocytaire et plaquettaire par rapport aux greffons de cellules non manipulees. 5/ l'amplification des cellules capables de reconstituer les souris nod-scid (src) par le 4f est faible (x2,2) ; ces cellules constituent le meilleur critere d'evaluation de la tranplantabilite du greffon. 6/ evaluee sur le critere de la reconstitution hematologique tardive, l'expansion permet la reduction de la taille seuil des greffons de 0,5 10 6 a 0,3 10 6 cellules cd34 +/kg. 7/ ce seuil pourrait etre abaisse par des cultures sur stroma allogenique preetabli. 8/ cependant la constitution d'un greffon de taille suffisante a partir de cellules residuelles chez des animaux irradies necessite un agent recrutant des csph d'action rapide. 9/ une cytokinotherapie antiapoptotique d'urgence appliquee a une large gamme de dose pourrait etre realisee dans le cadre des irradiations aigues accidentelles et constituer un complement de la therapie cellulaire autologue.


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  • Détails : 129 p.
  • Annexes : 168 ref.

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