Therapie genique par transfert retroviral dans les cellules souches hematopoietiques, developpement des vecteurs et application au controle de la neoangiogenese tumorale

par Thomas Bachelot

Thèse de doctorat en Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de MARIE FAVROT.

Soutenue en 2000

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    Malgre un investissement considerable, les resultats obtenus pour l'instant par la therapie genique sont encore tres modestes, principalement du fait de problemes de vectorisation. L'objectif de ce travail etait double : d'une part ameliorer les vecteurs utilises pour permettre le transfert de gene aux cellules souches hematopoietiques (csh) et, d'autre part, evaluer le potentiel antitumoral de la secretion systemique d'une molecule antiangiogenique naturelle a partir du systeme hematopoietique. Nous decrivons tout d'abord une technique originale de transduction retrovirale des cellules cd34+ humaines apres infection par un vecteur aav apportant l'adn complementaire du recepteur ecotrope. Ensuite, nous decrivons une serie de vecteurs permettant de transferer dans les csh un gene d'interet associe au gene de la green fluorescent protein (gfp) dans de bonnes conditions de titre et de stabilite. La selection par cytofluorimetrie de flux des csh transduites par ces vecteurs avant leur reinjection nous a permis d'obtenir des resultats remarquables en terme de taux de cellules hematopoietiques peripheriques finalement transformees et, exprimant le transgene a long terme. Nous decrivons leur application au transfert du gene de la -globine humaine chez la souris et a un modele preclinique de protoporphyrie hereditaire. Utilisant ces techniques avec un adnc codant pour une forme secretee de l'endostatine, nous avons obtenu, a long terme, des taux circulants de cette molecule 7 fois superieurs a la normale, sans toutefois observer d'effet antitumoral notable. Ces resultats constituent un net progres dans le cadre de la therapie genique appliquee au systeme hematopoietique. Pour ce qui est du controle de la neoangiogenese, nos resultats mettent en cause l'efficacite reelle de l'endostatine.

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Informations

  • Détails : 104 p.
  • Annexes : 357 ref.

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