Synthese de sondes biologiques marquees par des emetteurs gamma

par LAURENT DECRET

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Michel Vidal.

Soutenue en 2000

à Grenoble 1 .

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  • Résumé

    La mise au point de sondes biologiques fondees sur l'utilisation des oligonucleotides antisens a visee scintigraphique est l'objectif de ce travail. Nous decrivons la synthese et le radiomarquage d'oligonucleotides comportant 20 bases, susceptibles de s'hybrider avec une partie complementaire de l'arn messager du gene mdr qui est a l'origine de la chimioresistance, cible choisie a titre d'exemple. Ces oligonucleotides ont ete modifies en position 3' ou 5' par des bases modifiees pour les rendre d'une part plus resistants aux exonucleases et d'autre part pour les marquer a l'aide d'un emetteur. Deux types de marquage ont ete envisages : premierement le marquage avec un nucleide metallique tel que le technetium et deuxiemement le marquage avec de l'iode radioactif, l'iode-125. Dans le premier cas, nous avons tente sans succes de mettre au point la synthese d'une structure chelatante diaminodithiol, pouvant etre couplee a une base modifiee ; dans le second cas, la synthese d'un nucleotide modifie porteur d'un residu tyrosinyle facilitant l'iodation electrophile a ete realisee. Ce nucleotide a ete incorpore au cours de la synthese automatique des oligonucleotides. Le marquage a l'iode-125 et la purification de ces sondes a permis d'effectuer des essais biologiques in vitro sur modeles cellulaires chimioresistants et chimiosensibles (notamment les lignees igr-ov1 et k562) et in vivo sur souris nude xenogreffee. Les premiers resultats obtenus sont suffisamment encourageants pour envisager la continuation de cette thematique.


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Informations

  • Détails : 169 p.
  • Annexes : 136 ref.

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