Approche de synthese de taxoides : fermeture du cycle b par metathese

par DAMIEN BOURGEOIS

Thèse de doctorat en Sciences médicales. Sciences biologiques fondamentales et appliquées

Sous la direction de ANGE PANCRAZI.

Soutenue en 2000

à Palaiseau, Ecole polytechnique .

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  • Résumé

    Ce travail s'inscrit dans un projet du laboratoire dont l'objectif est la synthese du taxol, un agent antitumoral naturel. Cette molecule presente un interet notable en raison de son squelette particulier et de la presence de nombreuses fonctions oxygenees. Une approche convergente reposant sur la fermeture du cycle b central a 8 chainons a ete etudiee. A cet effet, un precurseur du cycle c a ete synthetise, et son couplage par reaction de shapiro avec un aldehyde precurseur du cycle a a ete etudie. La fermeture des divers seco-taxanes ainsi obtenus par reaction de metathese a ete inefficace. En revanche, l'etude de derives modeles lors d'une approche qualifiee de semi-convergente a conduit a plusieurs resultats : dans un premier temps, la diastereoselectivite de l'addition de nucleophiles sur des alphatrimethylsilyloxy aldehydes encombres a ete etudiee. Ensuite, la fermeture par metathese de cyclooctenes, composes modeles du bicycle bc du taxol, derives dont la cyclisation difficile necessite un temps de reaction prolonge a haute temperature, nous a permis de mettre en evidence certains details mecanistiques de cette reaction. En effet, un derive trans a ete obtenu de facon totalement inattendue, et l'isomerisation des olefines partenaires s'est averee etre une sous-reaction particulierement importante dans certains cas, notamment avec les catalyseurs comprenant des carbenes stables de type arduengo comme ligand. Les excellents rendements obtenus lors de la synthese de ces modeles nous ont permis en conclusion de proposer une nouvelle approche semi-convergente du taxol qui devrait permettre un acces efficace a un precurseur tricyclique hautement fonctionnalise.


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Informations

  • Détails : 172 p.
  • Annexes : 357 ref.

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