Activation de points de controle du cycle cellulaire en mitose et induction d'apoptose lors du traitement de cellules tumorales par le paclitaxel (taxol)

par PHILIPPE CHADEBECH

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Annie Valette.

Soutenue en 1999

à Toulouse 3 .

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  • Résumé

    Le paclitaxel est un agent anticancereux dont l'activite cytotoxique resulte de sa capacite a stimuler l'assemblage des microtubules et a inhiber leur depolymerisation. Ces dommages activent un point de controle du cycle cellulaire qui bloque la progression des cellules en mitose. Au bout d'un certain temps, ces cellules vont soit mourir par apoptose soit echapper a ce blocage et evoluer vers un phenotype de cellules plurinucleees. Nous avons etudie les interconnections entre le point de controle du cycle en mitose et l'apoptose induits par le paclitaxel. Nos resultats indiquent que le blocage en mitose, s'il apparait necessaire pour l'entree des cellules en apoptose, n'est neanmoins pas suffisant. Nous montrons que le niveau d'activation du complexe cdc2/cycline b est un element determinant de l'activation d'un processus d'apoptose et resulte, entre autres, d'une synthese de la proteine cdc2 induite par le paclitaxel. La transition entre cellules bloquees en mitose et cellules plurinucleees est associee a l'induction de l'inhibiteur des cdks p21cip1 et a l'inhibition de l'activite des complexes cdc2/cycline b. De plus, des antisens de p21cip1 augmentent l'effet cytotoxique du paclitaxel. L'ensemble de ces donnees suggere que p21cip1 favorise la sortie de mitose pour permettre aux cellules d'echapper a la mort par apoptose. Un traitement par le paclitaxel entraine egalement la phosphorylation de la proteine anti-apoptotique bcl-2. Cette phosphorylation, observee dans tous les modeles etudies, est specifique de la presence des cellules en mitose, et precede, dans les cellules qui entrent en apoptose, sa degradation par le proteasome. L'ensemble de ces resultats montre que les dommages causes aux microtubules par le paclitaxel sont capables d'activer, suite au blocage en mitose, de multiples voies de signalisation visant a moduler, de maniere positive ou negative, la cytotoxicite de cet agent.


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Informations

  • Détails : 235 p.
  • Annexes : 486 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 1999TOU30186
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