Etude des mecanismes moleculaires de la replication d'adn endommage par l'agent antitumoral cisplatine

par NICOLAS TANGUY LE GAC

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de GIUSEPPE VILLANI.

Soutenue en 1999

à Toulouse 3 .

    mots clés mots clés


  • Résumé

    Le cisplatine est l'un des composes les plus utilises en chimiotherapie antitumorale. Il est couramment admis que l'action cytotoxique du cisplatine resulte de son interaction avec l'adn. De nombreuses donnees obtenues au cours de ces dernieres annees indiquent que la machinerie replicative peut parfois realiser une synthese au travers des adduits cisplatine-adn (synthese translesion), cette replication pouvant etre mutagene. Je me suis dans un premier temps interesse a l'effet de l'adduit majoritaire pt-d(gpg) sur l'activite d'une adn helicase replicative, l'helicase-primase du virus de l'herpes simplex de type-1 (hsv-1). Dans un deuxieme temps, j'ai etudie la replication par les enzymes replicatives de hsv-1 d'un adn simple brin ou partiellement double brin porteur du meme adduit unique. L'helicase-primase du virus herpes simplex de type-1 est un heterotrimere constitue des produits des genes ul5, ul52 et ul8. En presence de la proteine ul8, l'activite helicase d'ul5/52 est augmentee d'un facteur 5 par la proteine virale affine pour l'adn simple brin, icp8. L'activite helicase d'ul5/52/8 est inhibee par la presence de la lesion pt-d(gpg) lorsqu'elle est placee sur le brin avec lequel l'helicase interagit. Des concentrations equimolaires d'icp8 stimulent le deroulement par ul5/52/8 de la matrice endommagee mais la stimulation maximale n'est observee qu'en presence de doses d'icp8 capables de couvrir entierement le substrat. L'adn polymerase de hsv-1 est un heterodimere constitue d'une sous-unite catalytique, le produit du gene ul30 et son facteur de processivite, code par le gene ul42. Nous avons montre que la replication des matrices d'adn endommagees, par la sous-unite ul30 seule ou en presence d'ul42, est majoritairement bloquee au niveau de la lesion. Par contre, la presence de adn helicase primase virale augmente la capacite de l'adn polymerase ul30/42 a realiser une synthese d'adn translesion sur des matrices d'adn partiellement double brin.


  • Pas de résumé disponible.

Consulter en bibliothèque

La version de soutenance existe sous forme papier

Informations

  • Détails : 228 p.
  • Annexes : 324 ref.

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 1999TOU300114
Voir dans le Sudoc, catalogue collectif des bibliothèques de l'enseignement supérieur et de la recherche.