Effets et mecanismes d'action de l'interleukine-13 sur le metabolisme de l'acide arachidonique de phagocytes mononuclees humains et murins

par ASTRID REY

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Bernard Pipy.

Soutenue en 1999

à Toulouse 3 .

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  • Résumé

    Les macrophages jouent un role cle dans le maintien de l'homeostasie, en particulier par leur fonction de secretion de mediateurs cellulaires. La production de ces mediateurs, particulierement celle des cytokines et des metabolites de l'acide arachidonique (aa), est un element majeur, non seulement pour la cooperation entre cellules mais aussi pour la regulation des fonctions du macrophage lui-meme. Notre objectif a ete d'etudier l'effet de l'interleukin-13, cytokine de type th-2, sur le metabolisme de l'aa des macrophages peritoneaux de souris et sur celui des monocytes humains. Nous nous sommes egalement attaches a etablir le mecanisme d'action de l'il-13 sur le metabolisme de l'aa dans ces cellules. Les etudes menees sur des macrophages ou des monocytes au repos, montrent que l'il-13 augmente de facon rapide et transitoire (< a 1 heure) la mobilisation de l'aa et la production de metabolites cyclooxygenes par ces cellules. De plus, dans les macrophages peritoneaux de souris, cette augmentation de la mobilisation de l'aa est correlee a une phosphorylation sur serine de la phospholipase a2 cytosolique (cpla2). L'utilisation d'inhibiteurs metaboliques a permis de montrer que, dans les macrophages, l'il-13 modifie le metabolisme de l'aa et l'etat d'activation de la cpla2 par une voie de signalisation dependante des map-kinases. La mise en jeu d'une phospholipase c et l'augmentation du taux de calcium intracellulaire semblent egalement impliquees dans le mecanisme d'action de l'il-13. Nous avons egalement montre que, lors d'une activation des monocytes ou des macrophages par un agoniste inflammatoire comme le zymosan opsonise, l'il-13 a des effets contraires a ceux observes sur les cellules au repos. En effet, elle inhibe non seulement la mobilisation de l'aa, mais egalement la phosphorylation sur serine de la cpla2 induite par le zymosan. Les etudes menees sur des macrophages ou des monocytes traites plusieurs heures par l'il-13 (> 10 heures) montrent que la cytokine augmente le taux de cpla2 dans ces cellules (et de la cox-2 dans les monocytes) sans qu'il y ait en parallele de modification de la mobilisation de l'aa. Lors d'une stimulation par un second stimulus, comme le zymosan opsonise, l'activite des enzymes neoformees s'exprime. Dans ces conditions, l'il-13 n'a plus un role inhibiteur, mais un role potentialisateur de la reponse a l'agoniste inflammatoire. Toutefois, nous avons montre que cet effet potentialisateur de l'il-13 est "cible", puisque seuls certains metabolites induits par le zymosan sont augmentes par la cytokine. Ainsi, dans les macrophages de souris, seules les productions de l'aa libre et de hetes sont augmentees, et dans les monocytes humains l'effet potentialisateur concerne uniquement la liberation de l'aa et de pgd2. L'ensemble de ce travail met donc en evidence une dualite d'effet de l'il-13 sur le metabolisme de l'aa. Cette dualite d'effet est liee, non seulement a l'etat d'activation des monocytes-macrophages, mais aussi a la duree d'action de l'il-13 sur ces cellules.


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Informations

  • Détails : 140 p.
  • Annexes : 242 ref.

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  • Bibliothèque : Université Paul Sabatier. Bibliothèque universitaire de sciences.
  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 1999TOU30002
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