Synthese d'analogues de 2-alkoxy-2-carboxy -lactones et evaluation sur un test d'inhibition de macrophage pour la selection de nouveau immunosuppresseurs. Synthese sur support solide de 2-carboxy-pyroles par condensation de l'ester nitroacetique supporte et de cetones , -insaturees

par CATHERINE SYLVAIN

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Charles Mioskowski.

Soutenue en 1999

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Dans une premiere partie, des composes de type 2-alkoxy-2-carboxy -lactone ont ete synthetises. Un compose de cette famille de -lactone avait montre une activite immunosuppressive sur le rejet de greffes et semblait presenter un mecanisme d'action original en particulier du au fait de son inactivite sur les lymphocytes t et de ses proprietes d'inhibition des fonctions macrophagiques. Differentes modifications du squelette de la -lactone de reference ont ete operees, au niveau du groupement alkoxy ainsi qu'au niveau des positions 3 et 4 de la -lactone par introduction d'un groupement benzo ou encore par substitution de l'atome d'oxygene exocyclique par un atome de carbone. En tout se sont une trentaine de composes qui ont ete synthetises et evalues in vitro sur un test de maturation des macrophages (test de spfc). Dans un second temps trois molecules possedant des activites inhibitrices representatives ont ete etudiees in vivo dans un modele de pathologie auto-immune humaine chez le rat, la glomerulonephrite induite a la puromycine dans une deuxieme partie, une nouvelle voie de synthese sur support solide de 2-carboxy-pyrroles a ete mise au point, ce qui a conduit a plusieurs developpement methodologiques. Une nouvelle methode d'esterification de l'acide nitroacetique a ete mise au point et appliquee a la preparation d'ester nitroacetique supporte. L'utilisation d'ozone en tant que reactif d'oxydation pour la synthese sur support solide a ete developpee. La transformation d'une double liaison terminale supporte en trois fonctionnalites differentes, un alcool, un aldehyde, un acide carboxylique a ete effectuee. L'ozone a egalement permis d'acceder a des -dicetones supporte supportee par oxydation de -nitrocetones. Enfin, une nouvelle methode de preparation d'une resine possedant un bras espaceur hydroxy homobenzylique a ete mise au point.

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Informations

  • Détails : 265 p.
  • Annexes : 90 ref.

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