Caracterisation du gene de la stromelysine-3 humaine et de sa regulation par les retinoides

par Éric Guérin

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de PATRICK ANGLARD.

Soutenue en 1999

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    La stromelysine-3 (st3) est une metalloprotease matricielle (mmp) qui participe a la progression tumorale en favorisant l'implantation des cellules cancereuses. Sa forte expression dans une majorite de carcinomes humains constitue un marqueur pronostic d'une evolution clinique defavorable. La connaissance des mecanismes impliques dans la regulation de son expression est necessaire a la mise en place de strategies therapeutiques visant a limiter son expression dans les cancers ainsi que celle d'autres proteases stromales egalement associees a la progression carcinomateuse. En analysant les sites de regulation presents au niveau du promoteur du gene, nous avons identifie la presence de deux elements de reponse a l'acide retinoique qui sont fonctionnels et celle d'un site ap-1 localise dans la partie distale du promoteur et qui participe au controle de son activite de base. Dans les fibroblastes en culture, le tpa induit une forte expression du gene qui est comparable a celle observee dans les carcinomes. Cette induction correspond a l'activation transcriptionnelle du gene qui n'est pas liee a la presence du site ap-1 distal mais a celle d'un site c/ebp voisin. Alors que l'acide retinoique reprime l'expression d'une majorite de mmps, il stimule celle de la st3 selon un mecanisme d'activation transcriptionnelle impliquant la participation d'heterodimeres entre les recepteurs a l'acide retinoique de type rar et rxr. L'utilisation de retinoides synthetiques nous a permis d'identifier certains ligands potentiellement interessants sur le plan therapeutique. L'utilisation d'un ligand activant selectivement les rxrs permet de conserver l'inhibition d'une majorite de mmps sans activer celle de la st3. Enfin, dans un modele de coculture representatif d'une interaction epithelium-stroma, nous avons montre que l'induction fibroblastique du gene de la st3 par les cellules cancereuses n'etait pas observe en presence d'un antagoniste des rars.


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Informations

  • Détails : 173 p.
  • Annexes : 521 ref.

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