Phosphorylation des recepteurs des retinoides rar et rxr. Consequences sur la transcription, la differenciation et la proliferation

par SYLVIE ADAM STITAH

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de CECILE ROCHETTE EGLY.

Soutenue en 1999

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Les retinoides agissent via deux familles de recepteurs nucleaires, les recepteurs de l'acide retinoique ou rars (, et ) et les recepteurs du retinoide x ou rxrs (, et ). Rars et rxrs possedent a leur extremite n-terminale une fonction d'activation de la transcription autonome, af-1. Nous avons montre que la region af-1 est phosphorylee de facon constitutive, independante du ligand, au niveau de residus appartenant a des sites consensus pour des kinases dependantes de proline. Dans le cas de rar, le residu phosphoryle est la serine 77. La phosphorylation de cette serine est indispensable a la fonction af-1 et met en jeu la kinase cdk7 associee au facteur general de transcription tfiih. De plus, rar interagit de facon stable avec tfiih. En ce qui concerne rxr, sa region n-terminale renferme neuf sites de phosphorylation potentiels pour des kinases proline-dependantes. Rxr est phosphoryle de facon constitutive dans cette region au niveau de la serine 22, specifique de l'isoforme 1, et au niveau de residus non identifies. Les kinases impliquees dans cette phosphorylation constitutive ne sont pas encore caracterisees, mais des resultats preliminaires suggerent qu'il s'agirait de cdks regulant le cycle cellulaire. L'interet de notre travail reside dans l'observation que rxr peut etre hyperphosphoryle par les jnks activees par les radiations uv au niveau des serines 61, 75 et de la threonine 87 localisees dans la region n-terminale et de la serine 265 situee dans la boucle. Le role de la phosphorylation de rxr a ete etudie dans les cellules f9. A partir des cellules rxr / , nous avons etabli des lignees reexprimant rxr mute au niveau des differents sites de phosphorylation. Nous avons ainsi montre que la phosphorylation constitutive de rxr est impliquee dans la proliferation basale et dans l'action antiproliferative de l'acide retinoique, et que l'hyperphosphorylation induite par les jnks est necessaire au blocage en g2/m induit par les radiations uv.


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  • Détails : 218 p.
  • Annexes : 566 ref.

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