Creation et caracterisation de lignees d'oligodendrocytes immortalises normaux et jimpy anomalies de la proliferation et de la differenciation cellulaires liees a la presence de proteolipoproteines (plp) anormales

par ANNE-CATHERINE FEUTZ

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Saïd Ghandour.

Soutenue en 1999

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Les oligodendrocytes participent a l'un des processus majeurs du developpement du systeme nerveux central (snc). Ils sont responsables de la formation d'une gaine protectrice des segments axonaux, la myeline, dont l'absence ou l'alteration est a l'origine d'affections invalidantes. Chez l'homme, de nombreuses affections heritables caracterisees par un defaut de formation de la myeline resultent d'anomalies du gene codant un composant majeur de la myeline, la proteine proteolipide (plp). De severite variable, ces maladies aboutissent souvent a la mort des individus atteints entre l'age de deux et vingt cinq ans. Notre travail vise a mieux comprendre les processus qui regissent l'hypomyelinisation chez un modele animal, la souris jimpy. Cette derniere souffre d'une maladie genetique, recessive et letale liee au chromosome x, homologue de la maladie de pelizaeus-merzbacher chez l'homme. Chez cette souris, les oligodendrocytes restent immatures et meurent avant d'avoir synthetise de la myeline. Nous avons entrepris d'identifier certains des mecanismes par lesquels le plp normal influence ou controle la differenciation oligodendrocytaire et cherche a analyser la maniere dont cette fonction est perturbee en presence d'une proteine anormale. Nous nous sommes attaches a etudier le phenotype jimpy in vitro afin de comparer le comportement des oligodendrocytes de cette souris mutante et leurs potentialites avec celles de cellules normales dans un environnement sur lequel l'on peut agir de maniere controlee. Afin de disposer d'un modele d'etude efficace et d'une source importante et homogene de cellules au comportement reproductible, nous avons fabrique des lignees immortalisees d'oligodendrocytes normaux et jimpy. Puis nous avons caracterise en detail et compare les lignees obtenues. En depit de restrictions inherentes a leur mode d'obtention, les cellules jimpy immortalisees se sont averees reproduire de maniere remarquable differents comportements decrits chez la souris mutante, ce qui nous a permis d'aborder l'etude des mecanismes mis en jeu. Nous avons ainsi pu accumuler un ensemble d'arguments qui suggere fortement qu'un defaut de reponse aux signaux utilisant l'ampc comme second messager, jouerait un role important dans les alterations de la differenciation des oligodendrocytes synthetisant un plp anormal ou en exces. Les resultats presentes mettent en evidence l'utilite de ces nouveaux outils pour identifier les mecanismes par lesquels le plp controle la proliferation et la differenciation des oligodendrocytes et pour clarifier les roles respectifs d'une deficience intrinseque du deroulement du programme de differenciation et des relations entre les oligodendrocytes et leur environnement dans l'etablissement du phenotype jimpy.


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Informations

  • Détails : 181 p.
  • Annexes : 520 ref.

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