Regulation de l'expression du gene de la stromelysine-3 : caracterisation du site de liaison c/ebp et mise en evidence d'un second promoteur

par DAOCHUN LUO

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de PATRICK ANGLARD.

Soutenue en 1999

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Les metalloproteases matricielles (mmps) participent a la dissemination des cellules cancereuses. La connaissance des mecanismes regulant leur expression pourrait permettre d'inhiber leur production dans des types cellulaires specifiques. Parmi ces mmps, la stromelysine-3 (mmp-11) est fortement exprimee dans une majorite de carcinomes dans lesquels son expression est consideree comme marqueur de mauvais pronostic. Afin d'identifier des elements regulateurs controlant la specificite cellulaire de son expression, nous avons cartographie les sites hypersensibles a la dnase i dans une region de 25 kb en 5 du gene de la mmp-11. Certains sont constitutifs, d'autres sont inductibles ou encore specifiquement presents dans les cellules exprimant la mmp-11. L'analyse de certains d'entre eux nous a permis d'identifier de nouveaux elements regulateurs, ainsi qu'un second promoteur du gene. Parmi ces nouveaux elements, nous avons identifie un site ap-1 qui participe a l'expression basale du gene, ainsi qu'un site c/ebp qui lui est necessaire a l'activation transcriptionnelle du promoteur par le tpa ainsi que par le facteur c/ebp. Le second promoteur est actif dans le placenta, les cellules hepg2 et rd et il peut etre active par le tpa ou l'acide retinoique. L'analyse des transcrits controles par ce promoteur a montre l'existence d'un exon supplementaire lie a l'exon 2 du gene initialement caracterise. Nous avons egalement identifie deux autres sites d'epissage sur les transcrits controles par les deux promoteurs. Ces transcrits supplementaires codent pour des isoformes proteiques differentes. L'utilisation alternative de ces deux promoteurs, ainsi que celle des sites d'epissage represente un moyen de reguler l'expression du gene mmp-11. La caracterisation de nouvelles isoformes, leur fonction et leur regulation sont en cours d'etude.


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Informations

  • Détails : 116 p.
  • Annexes : 233 ref.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
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