Pouvoir pathogene des lentivirus de primates siv - shiv chez le macaque rhesus. Influence des genes nef et env

par BERNARD LAFONT

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Anne-Marie Aubertin.

Soutenue en 1999

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Nos travaux ont ete orientes vers l'etude des modifications des genes nef et env qui peuvent moduler la virulence des lentivirus de primates, les virus de l'immunodeficience humaine (vih) et simienne (siv). Nous nous sommes servis de deux modeles : l'infection de macaques rhesus par le siv ou par des virus chimeres siv-vih (shiv) porteurs des proteines d'enveloppe de virus vih-1 x4 ou r5. L'evolution clinique observee chez des macaques inocules avec un siv attenue nous a incite a caracteriser les virus afin de rechercher les modifications associees a l'augmentation de virulence. Notre analyse s'est concentree sur l'analyse du gene nef en raison de son importance pour le pouvoir pathogene des lentivirus de primates. Nous montrons que l'extremite carboxy terminale de nef confere au sivmac un avantage replicatif in vivo. Dans une seconde etude, notre objectif a ete d'augmenter la virulence d'un virus chimere siv-vih, le shivsbg. Le pouvoir pathogene extreme du sivsmmpbj14 etant associe a la presence d'une tyrosine dans l'extremite n-terminale de nef, nous avons insere cette mutation dans le genome du shivsbg et caracterise les proprietes replicatives du virus mute in vitro, puis in vivo chez des macaques. Devant l'absence de virulence extreme, nous avons caracterise les souches virales et identifie les alterations de nef qui pourraient etre responsables de cette propriete. Une troisieme partie a consiste a obtenir un shiv porteur de l'enveloppe de l'isolat primaire vih-1 bx08 et capable de reproduire, chez le macaque, l'infection humaine a vih. Les vih-1 r5 sont transmis majoritairement et constituent les virus principaux contre lesquels la vaccination doit proteger. Des virus d'epreuves semblables aux isolats vih r5 sont indispensables pour reproduire l'exposition aux souches virales circulantes et permettre d'evaluer chez l'animal la protection conferee par les candidats vaccins.


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Informations

  • Détails : 192 p.
  • Annexes : 348 ref.

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