Cartographie du gene de la neuropathie a axones geants et du syndrome de joubert et etude de la correlation genotype - phenotype de l'ataxie par deficit hereditaire isole en vitamine e

par LAURENT CAVALIER

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Michel Koenig.

Soutenue en 1999

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    J'ai identifie de nouvelles mutations dans le gene de la proteine de transfert hepatique de l'-tocopherol, responsable de l'ataxie par deficit hereditaire isole en vitamine e (aved). J'ai compile les donnees cliniques de nombreuses familles de patients : cela represente l'etude du plus grand groupe de patients realisee a ce jour. J'ai etabli une correlation genotype-phenotype. La comparaison des donnees cliniques de l'aved avec celles publiees de l'ataxie de friedreich(af) permet de mettre en evidence des differences : frequence accrue de la titubation de la tete ou d'une dystonie, et quasi absence de cardiomyopathie dans l'aved. Le diagnostic differentiel entre af et aved est essentiel car il existe un traitement simple de l'aved par supplementation en -tocopherol mais pas pour les autres formes d'ataxies, et notamment l'af. Cela nous permet de proposer une strategie diagnostique efficace. Le sujet principal de ma these a ete la localisation et la recherche des genes responsables de la neuropathie a axones geants et du syndrome de joubert. J'ai realise une recherche de liaison genetique genome entier par cartographie par homozygotie et par etude de segregation phase connue dans les familles de patients. Aucune liaison genetique n'est mise en evidence dans le syndrome de joubert ; cela suggere la presence d'une heterogeneite genetique dans notre echantillon de familles, sans possibilite actuelle de distinction diagnostique j'ai localise le gene de la neuropathie a axones geants en 16q24. 1, dans une region de 5-cm. J'ai montre une homogeneite genetique entre la forme classique et la variante tunisienne de cette neuropathie. J'ai realise une carte physique et transcriptionnelle de la region, me permettant de rechercher et de caracteriser de nouveaux marqueurs polymorphiques. L'analyse genetique de ces marqueurs m'a permis de reduire l'intervalle critique a 590kb et d'etudier les genes candidats positionnels de cet intervalle restreint.


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  • Détails : 114 p.
  • Annexes : 325 ref.

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