Etude de la nature des signaux induits par le recepteur -hydroxybutyrate et modalites de leur desensibilisation dans les cellules ncb-20

par VERONIQUE VILGE KEMMEL

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Michel Maitre.

Soutenue en 1999

à Strasbourg 1 .

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  • Résumé

    Le gamma-hydroxybutyrate (ghb) est une substance endogene du systeme nerveux central des mammiferes. Considere comme neuromodulateur, il participe a la regulation des activites dopaminergiques, gaba et opioides en exercant un tonus inhibiteur. Le ghb endogene peut etre potentialise par l'administration peripherique de cette molecule. Administre a doses suffisantes, le ghb induit une sedation, regule l'architecture du sommeil, a un effet anxiolytique et legerement euphorique. Notre travail est une contribution a l'exploration des caracteristiques de la reponse neuronale succedant a la stimulation des recepteurs ghb. Ceux-ci sont des recepteurs possedant 7 domaines transmembranaires et couples a des proteines g. Nous avons demontre qu'ils etaient exprimes par un hybridome d'origine neuronale, les cellules ncb-20. Lorsqu'elles sont differentiees, elles mettent en place une synaptogenese dont certaines synapses contiennent l'enzyme de synthese du ghb (ssr, semialdehyde succinique reductase) ainsi qu'une liberation calcium-dependante du ghb induite par la depolarisation membranaire. Les ncb-20 constituent donc un modele pour l'etude de la transduction du signal induite par la stimulation des recepteurs ghb. Des techniques de patch-clamp ont montre que ces signaux etaient constitues d'une inhibition de l'entree de calcium via des canaux voltage-dependants lorsque le neurone est depolarise. Ceci reduit la liberation neuronale de gaba ou de dopamine. Lorsque le neurone est au potentiel de repos, la stimulation au ghb facilite l'entree de calcium, ce qui active des canaux sk potassium, calcium-dependant, qui ont ete caracterises pharmacologiquement. Dans ces conditions, l'afflux de calcium peut contribuer a la liberation de transmetteurs specifiques. L'hyperstimulation des recepteurs ghb conduit a une desensibilisation et a une hypo-expression de ces recepteurs. Dans ces conditions, le tonus inhibiteur ghbergique est leve, liberant les terminaisons gaba ou dopamine de ces influences inhibitrices. On observe alors un accroissement de la liberation de gaba et de dopamine dans certaines regions cerebrales, expliquant les effets specifiques lies a l'administration de ghb et qui sont constitues par une sedation, une anxiolyse et une certaine euphorie.


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Informations

  • Détails : 150 p.
  • Annexes : 135 ref.

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