Mecanismes du routage des lymphocytes vers les ganglions lymphatiques

par JENS V. STEIN

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Diane J. Mathis.

Soutenue en 1999

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .

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  • Résumé

    La migration des lymphocytes t ( homing ) vers les ganglions lymphatiques constitue une etape importante dans l'etablissement de la reaction immunitaire. Les ganglions lymphatiques sont particulierement importants pour la presentation aux lymphocytes des antigenes collectes par des cellules specialisees de la peau. Le homing aux ganglions lymphatiques est defini par une sequence de plusieurs etapes entre les cellules du sang et les cellules endotheliales localisees dans des veinules postcapillaires hautement specialisees appelees high endothelial venules (hev). L'initiation du contact entre les lymphocytes et les hev se fait par le biais des l-selectines qui sont exprimees sur les lymphocytes t et qui interagissent de maniere transitoire avec une molecule d'adhesion, la peripheral node adressin (pnad), exprimee sur les hev. Cette interaction aboutit a un mouvement roulant ( rolling ) le long de la paroi de l'endothelium, suivi par une adherence ferme ( sticking ) mediee par l'integrine lfa-1. Les l-selectines sont localisees sur les extremites des microvillosites des lymphocytes. Dans le present travail, nous avons etudie l'importance de la topographie des l-selectines dans l'initiation du contact avec les cellules endotheliales. Dans ce but, nous avons realise plusieurs transfections dans des cellules lymphoides l1-2 pour pouvoir varier la localisation du domaine extracellulaire de cette molecule. Trois clones ont ete generes exprimant ce domaine soit a la peripherie des microvillosites, soit sur toute la surface des cellules, ou bien sur la surface cellulaire a l'exception des microvillosites. Nous avons utilise une technique appropriee, la microscopie intravitale, pour etudier le comportement des differents transfectants dans la microcirculation des ganglions lymphatiques de souris vivantes. Nos resultats ont montre que les clones presentant les l-selectines sur les microvillosites etaient plus efficaces dans l'initiation du contact avec les hev, en comparaison avec les clones exprimant les l-selectines sur toute la surface cellulaire, qui, a leur tour, etaient plus efficaces que les clones n'exprimant pas les l-selectines sur les microvillosites. De maniere interessante, l'analyse de la velocite du rolling n'a revele aucune difference entre les trois clones transfectes. Ceci suggere que la topographie des l-selectines n'influence pas la maniere par laquelle les cellules interagissent apres l'initiation du contact avec les hev. L'adherence des cellules t implique une augmentation de l'affinite de lfa-1 due a l'activation des cellules par une molecule de signalisation de la famille de chemokines. Nous avons defini cette molecule ; il s'agit du tca-4, une chemokine exprimee sur les hev. Notre etude sur les souris deficitaires en tca-4 (souris plt dont les ganglions sont genetiquement deficients en lymphocytes t) a montre, par l'utilisation de la microscopie intravitale, que les lymphocytes t peuvent adherer d'une maniere transitoire (rolling), mais pas d'une maniere ferme (sticking). Ce phenotype a ete corrige apres injection intradermique des souris plt avec du tca-4 recombinant qui, apres injection, s'accumule au niveau des hev de ganglions lymphatiques situes a proximite du site d'injection. En conclusion, notre etude a permis de definir les mecanismes de migration par lesquels les lymphocytes t sont recrutes dans la circulation au niveau des hev des ganglions lymphatiques.


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Informations

  • Détails : 150 p.
  • Annexes : 200 ref.

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  • Bibliothèque : Université de Strasbourg. Service commun de la documentation. Bibliothèque Blaise Pascal.
  • Disponible pour le PEB
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