Synthese d'analogues pseudopeptidiques applications dans le domaine du diagnostic, de la vaccination et de l'immunomodulation

par DAVID LIMAL

Thèse de doctorat en Sciences biologiques et fondamentales appliquées. Psychologie

Sous la direction de Jean-Paul Briand.

Soutenue en 1999

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) .

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  • Résumé

    Les mecanismes mis en uvre par le systeme immunitaire pour preserver l'integrite de l'organisme sont souvent medies par des interactions peptide/recepteur. La modification chimique de ces peptides est une approche interessante presentant des applications potentielles dans les domaines de la vaccination, du diagnostic ou de l'immunotherapie. Dans une premiere partie, nous nous sommes interesses au peptide 600-612 derive de la proteine gp41 du virus de l'immunodeficience humaine qui est utilise dans les trousses de diagnostic commerciales. Apres avoir optimise la synthese de ce peptide cyclique en phase solide, nous avons synthetise plusieurs analogues dont les proprietes antigeniques ont ete evaluees avec des anticorps de serums de patients. Une etude conformationnelle par resonance magnetique nucleaire du peptide naturel et de plusieurs analogues a permis de preciser les implications structurales a l'origine des variations d'activite antigenique observees entre ces molecules. Nous avons ensuite etudie le determinant antigenique 141-159 de la proteine vp1 du virus de la fievre aphteuse et la region 147-156 a notamment ete identifiee comme etant la taille minimale de l'epitope responsable de l'activite antigenique majeure. Nous avons montre que des analogues modifies dans la region n-terminale de cette sequence etaient reconnus plus efficacement que le peptide naturel par des anticorps diriges contre ce meme peptide parent et etaient egalement capables d'induire la neutralisation du virus. Enfin, la voie de synthese d'un nouveau motif pseudopeptidique, le lien carbaza, xaach 2ch 2azxbb, a ete developpee et adaptee pour differentes strategies de synthese peptidique. L'introduction d'un motif carbaza dans l'epitope cytotoxique immunodominant gp33 du virus de la choriomeningite lymphocytaire murine a permis d'obtenir un analogue dote de proprietes heteroclitiques capable d'induire une protection in vivo en l'absence d'adjuvant.


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Informations

  • Détails : 254 p.
  • Annexes : 376 ref.

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