Nouveaux accès aux esters α-aminoboroniques

par Sylvie Colin

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Jacques Maddaluno.

Soutenue en 1999

à Rouen .


  • Résumé

    Ce travail présente une étude sur de nouvelles synthèses d'esters α-aminoboroniques en vue de la préparation du S18326, un inhibiteur de la thrombine développé par les laboratoires Servier. Deux stratégies générales ont été étudiées pour accéder à ces composés, reposant sur une séquence déprotonation / borylation ou sur une hydroboration. La séquence déprotonation / borylation en α d'halogène, d'oxygène, ou d'azote nous a permis d'obtenir les α-halo, α-alkoxy, et α-aminoboronates souhaités. Le meilleur résultat a été obtenu en déprotonant en α d'azote hétérocyclique. La déprotonation / borylation de la Boc-pyrrolidine ou pipéridine, suivie de sa transestérification par le pinanediol conduit à l'α-aminoboronate attendu avec un rendement de 48 à 56 %. L'étape-clé permettant d'obtenir les esters αα-aminoboroniques chiraux, par déprotonation en présence de spartéine, a également été mise au point et conduit au boronate attendu présentant un excès diastéréoisomérique de 92%. La dernière étape, reposant sur l'addition d'un amidure de lithium de la dibenzylamine, reste à mettre au point. La stratégie de synthèse reposant sur l'hydroboration d'alcènes fonctionnalisés nous a permis d'obtenir les α-halo, α-alkoxy, et α-aminoboronates souhaités. Les α-haloboronates ont été obtenus par hydroboration catalytique des dihalopropènes et ce avec des rendements de 47-70 %. La transestérification de ces composés par le pinanediol nous a permis d'obtenir des composés plus stables avec des rendements de 80 %. L'hydroboration de la dibenzylallylamine nous a permis de proposer une synthèse du S18326, inhibiteur de la thrombine, en introduisant dès la première étape le groupe amino terminal. L'hydroboration de la dibenzylallylamine a été effectuée régiosélectivement. Sa transestérification par le pinanediol suivie de l'homologation de Matteson a été effectuée pour la première fois avec une amine en position terminale et a permis d'aboutir, après substitution par le LiHMDS et hydrolyse, a l'α,delta-diaminobutylboronate de pinanediol, précurseur du S18326. La synthèse a ensuite été achevée par la Société Oril-Industrie. Cette voie de synthèse pourrait donc constituer une alternative à la synthèse actuellement utilisée par Oril-Industrie. Les α-alkoxyboronates ont enfin été obtenus pour la première fois par hydroboration catalytique du 2,3-dihydrofurane, par le pinacolborane sous haute pression.


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  • Détails : 1 vol. (233 p.)
  • Annexes : Bibliogr. 240 références

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : 99/ROUE/S026
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