Affinite de recepteurs membranaires extraits de cellules musculaires lisses vis-a-vis de supports greffes par l'heparine ou par des polymeres bioactifs

par ANNE-SOPHIE CLAIRBOIS DELON

Thèse de doctorat en Sciences médicales

Sous la direction de Daniel Muller.

Soutenue en 1999

à Paris 13 .

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  • Résumé

    La proliferation et la migration des cellules musculaires lisses (cml) jouent un role fondamental dans le developpement des plaques d'atherome et de la restenose apres angioplastie. L'heparine, glycosaminoglycane naturel, permet d'inhiber la proliferation des cml in vitro et d'eviter l'apparition des plaques d'atheromes in vivo, mais sa capacite anticoagulante elevee ne permet pas d'envisager son utilisation prolongee dans le traitement de l'atherosclerose. Certains polymeres derives du dextrane, peu anticoagulants, inhibent egalement la proliferation des cml en culture de facon dose-dependante, reversible et non toxique. Meme si les mecanismes d'action de l'heparine et de ces derives de dextrane ne sont pas encore totalement elucides, des travaux anterieurs suggerent que leurs effets antiproliferatifs seraient dus a la presence de sites membranaires specifiques sur les cml. Apres avoir synthetise des derives du dextrane dont les unites glycosyles sont substituees aleatoirement par des fonctions carboxymethyles, benzylamides, benzylamides sulfonates et sulfates, les tests nous ont permis de selectionner un compose a activite anticoagulante faible qui inhibe la proliferation des cml en culture. Des phases stationnaires pour la chromatographie liquide haute performance d'affinite (hplac) a base de silice poreuse ont alors ete preparees. Afin de minimiser les interactions non specifiques liees a la presence de fonctions silanoles, la surface de la silice est modifiee par adsorption d'une couche de dextrane substituee par une quantite optimisee de groupements diethylaminoethyles. Le greffage de l'heparine et des derives du dextrane a ensuite ete realise avec differents agents de couplage. Des lysats cellulaires de cml elues en presence de divers detergents et reveles par electrophorese, montrent la presence de proteines membranaires specifiquement retenues sur les deux types de support. La poursuite de ces travaux devrait permettre l'identification de ces composes membranaires et de mieux comprendre les mecanismes de regulation de la croissance des cml.


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Informations

  • Détails : 145 p.
  • Annexes : 309 ref.

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  • Disponible pour le PEB
  • Cote : TH 1999 014
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