Etude des mécanismes impliqués dans l'hypertrophie vasculaire : rôle des ions calcium dans la transmission du signal mitogénique dans les cellules musculaires lisses

par Olivier Stepien

Thèse de doctorat en Biochimie et biologie moléculaire

Sous la direction de Pierre Marche.

Le président du jury était Michel Claret.

Le jury était composé de Pierre Marche, Michel Claret, Francine Rendu, Danielle Caruelle, Jean-Pierre Girma.

Les rapporteurs étaient Francine Rendu, Danielle Caruelle.


  • Résumé

    Certaines circonstances pathologiques telles que l'hypertension, l'athérosclérose ou la resténose après une intervention vasculaire comme l'angioplastie ou la greffe peuvent induire une réponse proliférative des cellules musculaires lisses (CML) de la paroi artérielle. La régulation de la concentration intracellulaire des ions calcium ([Ca2+]i) semble jouer un rôle important dans le contrôle de la croissance des CML et des composés tels que les antagonistes des canaux calciques sensibles aux variations du potentiel de membrane (dihydropyridines, benzothiazépines et phénylalkilamines) sont capables de ralentir la prolifération des CML. Ces molécules qui sont d'efficaces agents antihypertenseurs semblent jouer un rôle critique dans la physiologie cardio-vasculaire puisqu'ils possèdent, en plus de leur propriété d'antagoniste des canaux calciques, des activités anti-athérogéniques. Les objectifs de ce travail ont été de définir les mécanismes par lesquels, une dihydropyridine comme l'amlodipine, en ralentissant la croissance des cellules musculaires lisses, exerce son effet anti-athérogénique. Pour cela nous avons examiné l'effet de ce composé sur certains des événements essentiels de la croissance cellulaire dont l'expression des proto­ oncogènes c-fos, c-jun, c-myc, les variations de la concentration intracellulaire de calcium et l'activité des protéines MAPK p42 et p44 déclenchés par différents facteurs impliqués dans la réponse proliférative des CML. Nos études réalisées sur un modèle in vitro de culture de CML d'aorte de rat ont montré que 1) l'amlodipine inhibe la prolifération des CML en agissant sur des événements précoces du cycle cellulaire 2) elle réduit l'expression des proto-oncogènes c-fos, c-jun et c-myc 3) elle inhibe la libération du calcium des stocks intracellulaires induite par la thrombine et la thapsigargine 4) elle n'influence pas l'activité des MAPK p42 et p44 stimulée par la thrombine 5) la phase de mobilisation des ions calcium est nécessaire à l'effet mitogène de la thrombine mais n'influence pas l'activation des MAPK p42 et p44 par cet agoniste. Nos résultats apportent donc, sur le plan fondamental, de nouvelles connaissances sur les mécanismes de la transmission du signal mitogénique par la thrombine et sur les effets intracellulaires de l'amlodipine. Les effets de l'amlodipine décrits dans cette étude et qui s'ajoutent aux propriétés princeps de ce composé doivent participer à son activité anti­ athérogénique.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (139 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 123-139

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