Fibrose radio-induite du tissu cutané : contribution à l'étude de son développement et de son traitement

par Marie-Catherine Vozenin-Brotons

Thèse de doctorat en Radiobiologie

Sous la direction de Michèle Martin.

Soutenue en 1999

à Paris 11 , en partenariat avec Laboratoire de biologie structurale et radiobiologie (Gif-sur-Yvette, Essonne) (laboratoire) .

Le président du jury était Jean-Marc Cosset.

Le jury était composé de Jean-Marc Cosset, Alexis Desmoulière, David A. Lawrence, Nicole Basset-Seguin, Peter Ralph, Michèle Martin.

Les rapporteurs étaient Alexis Desmoulière, David A. Lawrence.


  • Résumé

    La fibrose cutanée radio-induite est une séquelle tardive des irradiations thérapeutiques eu accidentelles. Elle se caractérise par l'activation des fibroblastes en myofibroblastes et par une accumulation de matrice extracellulaire. Le processus fibrotique a longtemps été considéré comme l'aboutissement figé d'une cicatrisation pathologique et irréversible. Il est en fait un phénomène dynarrlique impliquant des signaux de réparation émis de façon chronique et excessive, qui peuvent être. Modulés par des agents thérapeutiques. Ainsi, des études récentes ont montré que la superoxyde dismutase était un agent antifibrosant particulièrement efficace. Le processus de réparation tissulaire nécessite la production de cytokines, parmi lesquelles le TGF-β1 joue un rôle essentiel. Nous avons mis en évidence une induction immédiate de TGF-β1 dans l'épiderme et le derme irradié, contrôlée par le facteur de transcription AP-l. Cette surexpression est retrouvée dans la peau au cours des phases de développement de la fibrose puis dans une fibrose établie. Ces observations montrent que le TGF-β1 est impliqué dans les phases d'initiation, de développement et de persistance de la fibrose radio-induite. Par ailleurs, elles suggèrent que le TGF­ β1 pourrait être une cible privilégiée des traitements antifibrosants. Afin de tester cette hypothèse et d'étudier l'effet de la SOD sur les myofibroblastes, nous avons développé un modèle de fibrose in vitro composé de myofibroblastes et de kératinocytes cicatriciels, élaboré à partir du modèle de peau reconstituée. Ce modèle a été traité avec une Cu/Zn SOD libre ou vectorisée dans un liposome et nous avons étudié l'effet de cette molécule antioxydante sur la survie et la différenciation phénotypique des myofibroblastes. Nos résultats montrent que la SOD agit comme un anti-TGF-β1 et module efficacement la différenciation myofibroblastique. En effet, elle induit une diminution de l'expression d'α-sm actine, de β-actine et inhibe la synthèse des composants de la matrice extracellulaire (la ténascine-C et le collagène de type I). Par ailleurs, la SOD n'induit ni apoptose ni nécrose dans les myofibroblastes in vitro. Ces observations suggèrent que l'effet antifibrosant de la SOD peut, en partie, s'expliquer par la réversion du phénotype myofibroblastique vers le phénotype fibroblaste normal.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (210 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 193-210

Où se trouve cette thèse\u00a0?

  • Bibliothèque : Université de Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne). Service Commun de la Documentation. Section Médecine.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TD/1999T027
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 5793
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