Evaluation préclinique de stratégies vaccinales visant à l'induction de réponse cytotoxique HLA A2. 1 restreinte à l'aide de souris " humanisées "

par Hüseyin Firat

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de François Lemonnier et de Pierre Langlade-Demoyen.

Soutenue en 1999

à Paris 11 .


  • Résumé

    Depuis l'identification des gènes codant pour des antigènes spécifiques des cellules tumorales, un nombre substantiel et croissant de peptides épitopiques CD8 ont été identifiés et sont en cours d'utilisation dans l'immunothérapie des cancers. L'étude comparative du potentiel immunogénique des peptides et des stratégies vaccinales est difficilement réalisable chez l'homme pour de multiples raisons. C'est pourquoi notre équipe a développé plusieurs souris transgéniques n'exprimant que les molécules d'histocompatibilité de classe I humaine. Au cours de ma thèse, j'ai documenté l'intérêt que des souris humanisées HLA de classe I présentent pour l'étude préclinique de formulations vaccinales anti tumorales. Nous avons d'abord étudié le potentiel immunogénique des épitopes HLA-A2. 1 restreints dans différentes pathologies tumorales. Une hiérarchie peptidique a pu être ainsi établie permettant de choisir les peptides à utiliser en immunothérapie humaine. La nécessité d'induire conjointement une réponse CD4 auxiliaire pour optimiser la réponse cytotoxique CD8 restreinte a également été démontrée. Différentes stratégies d'immunisation directement applicables en clinique humaine furent ensuite comparées. Les structures particulaires recombinantes de la levure Ty et l'injection d'ADN nu codant une glycoprotéine recombinante du virus de l'hépatite B se sont avérées les plus efficaces. Pour cette raison fut introduite une séquence polyépitopique dérivée de mélanome dans le vecteur codant pour les particules de l'hépatite B. Des réponses cytolytiques multi spécifiques ont été induites chez toutes les souris testées. L'immunogénicité des peptides faibles inducteurs de CTL a pu être optimisée en remplaçant l'acide aminé en position Pl du peptide sauvage tout en gardant leur spécificité antigénique. Ainsi différents polyépitopes incluant des peptides sauvages ou des peptides modifiés ont pu être construits et évalués chez la souris transgénique HLA. A2. 1. L'ensemble de ces résultats permettent d'envisager leur emploi en phase I chez les patients atteints de mélanome en collaboration avec Pasteur Mérieux Sérum-Vaccins. Parmi les rétrovirus, les lentivirus ont la propriété unique d'infecter des cellules non mitotiques grâce à une structure d'ADN à trois brins (le triplex), dont l'intégrité est requise à l'import nucléaire. L'introduction des séquences du triplex dans un vecteur dérivé du HIV-1 augmente considérablement le taux de transduction des cellules. Nous avons montré la capacité de ces vecteurs à induire des réponses CTL, ce qui représente une stratégie potentielle et nouvelle d'immunothérapie du cancer par transduction de cellules dendritiques ou injection directe de ces vecteurs recombinants.


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Informations

  • Détails : 1 vol. (144 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr. p. 126-144

Où se trouve cette thèse ?

  • Bibliothèque : Université de Paris-Sud (Le Kremlin-Bicêtre, Val-de-Marne). Service Commun de la Documentation. Section Médecine.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : TD/1999T026
  • Bibliothèque : Bibliothèque interuniversitaire de santé (Paris). Pôle pharmacie, biologie et cosmétologie.
  • Non disponible pour le PEB
  • Cote : MFTH 2225
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